NEUROLOGÍA

DR. JOSÉ MIGUEL PONS AMATE

Coordinador de la Unidad de Ictus del Servicio de Neurología del Hospital General Universitario Valencia.

 

«DABIGATRÁN SIGNIFICÓ UNA NUEVA ESPERANZA Y LA SENSACIÓN DE UN GRAN AVANCE TERAPÉUTICO, PARA PODER EXTENDER LOS LÍMITES DE LA PREVENCIÓN SECUNDARIA A PACIENTES FRÁGILES, DE AVANZADA EDAD, PLURIPATOLÓGICOS Y AQUELLOS EN LOS QUE LA OPCIÓN ERA NO ADMINISTRAR ANTITROMBÓTICOS POR EL ELEVADO RIESGO DE HEMORRAGIA INTRACRANEAL»

 

1. HAN PASADO 10 AÑOS DESDE LA INCORPORACIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS AL ARSENAL TERAPÉUTICO PARA PREVENIR ICTUS EN LA FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR. ¿HAN LOGRADO SU EXPECTATIVA EN CUANTO A SALVAR VIDAS Y EVITAR DISCAPACIDAD CON UN RIESGO HEMORRÁGICO ASUMIBLE?

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido el estándar y única opción disponible hasta la llegada de los anticoagulantes de acción directa (ACOD), con una reducción de la tasa de ictus del 60% frente al 20% de la reducción con antiagregación plaquetaria59,60.

Sin embargo, existe una serie de dificultades que limitan su uso, como son el estrecho margen terapéutico, las numerosas interacciones farmacológicas y alimentarias, la necesidad de controles frecuentes y ajustes terapéuticos y un comienzo y final de acción lentos, lo que sin duda ha contribuido a una infrautilización o a un mal control, que ha conllevado una protección inadecuada de los pacientes de alto riesgo61.

Por tanto, era necesario continuar avanzando en el manejo de la prevención secundaria, y ofrecer a los pacientes una mejor prevención y una mayor seguridad y comodidad.

Varios meta-análisis que evalúan la eficacia y seguridad de los ACOD concluyen de forma sistemática una reducción significativa del ictus y embolia sistémica (OR 0,85; IC 0,74-0,99; reducción absoluta del riesgo 0,7%) y sangrado grave (OR 0,86; IC 0,75-0,99; reducción absoluta del riesgo 0,8%) de los ACOD frente a los AVK. La diferencia más marcada corresponde con la reducción del riesgo de ictus hemorrágico (RR 0,48; IC 0,36-0,62), la hemorragia intracraneal y la reducción significativa de todas las causas de mortalidad (RR 0,88; IC 0,82-0,96)62. Añadido a estos resultados, aunque los estudios ofrecen resultados dispares, en general la adherencia a los ACOD es al menos igual o mejor que la adherencia a los AVK29,63.

Además de los resultados con un claro beneficio neto global, que se trasladan a numerosos registros de práctica clínica real, se han producido otros cambios en el abordaje de la prevención del ictus por fibrilación auricular no valvular (FANV) que también están beneficiando a los pacientes. De entre ellos cabe destacar y solo mencionaremos:

  • Un cambio en la organización asistencial, orientando los pacientes hacia consultas integrales de anticoagulación y abandonando el estigma de las consultas del acenocumarol64.
  • Se han elaborado guías y protocolos estableciendo el flujo asistencial de los pacientes, permitiendo que cualquier especialista pueda identificar e iniciar la anticoagulación de un paciente que lo precise, y cómo debe ser el seguimiento o el manejo de situaciones imprevistas65 (figura 7).
  • Se ha ampliado el conocimiento de la FANV, incluso en etapas precoces y en casos tanto paroxísticos como ocultos, con el interés de evitar eventos embólicos en pacientes en los que la FANV no ha sido diagnosticada66.
  • Se ha incrementado el porcentaje de pacientes de edad avanzada anticoagulados basado fundamentalmente en su mayor seguridad y menor riesgo de sangrado intracraneal67.

Por tanto, se puede afirmar que la llegada de dabigatrán fue el pistoletazo de salida para una nueva era en la anticoagulación y la prevención del ictus y la embolia sistémica producidos por la FANV. Esto constituyó un cambio en el paradigma asistencial, tanto en el manejo de los pacientes como en la propia experiencia de los pacientes, que ha demostrado producir un impacto positivo en cuanto a una menor tasa de eventos tanto embólicos como hemorrágicos, con una menor mortalidad y, por ende, una mejor calidad de vida. Sin embargo, estamos lejos todavía de tener una situación ideal, y se han abierto nuevos retos que iremos afrontando en los próximos años.

 

FIGURA 7. EJEMPLO DE FLUJO ASISTENCIAL DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN EL DEPARTAMENTO 9 DE SALUD VALENCIA-HOSPITAL GENERAL, EN LA COMUNIDAD VALENCIANA.

 

2. EL USO DE LOS ACOD EN ESPAÑA ES MUY INFERIOR AL DE OTROS PAÍSES EUROPEOS. ¿CREE QUE LA MAYORÍA DE LOS PACIENTES POTENCIALMENTE BENEFICIARIOS DE ELLOS LOS HAN RECIBIDO? SI NO ES ASÍ, ¿EN QUÉ SE HA TRADUCIDO?

Las restricciones de financiación recomendadas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Farmacéuticos (AEMPS) han sido implementadas mediante visados de inspección diferentes en cada Comunidad Autónoma en base a las competencias que cada una de ellas tiene transferidas. Sin duda ha repercutido negativamente limitando la prescripción en numerosos casos en los que sí existía indicación clínica y recomendación por parte de las guías, además de favorecer diferencias significativas en el grado de prescripción según las diferentes comunidades68.

Los últimos datos conocidos, de marzo de 2019, indican que los ACOD representan el 37,7% de las nuevas prescripciones. En un extremo se sitúan Cantabria (58,9%) o Castilla La Mancha (48,1%) y en el otro extremo Islas Baleares (22,2%) y Asturias (22,2%) (datos cedidos por IQVIA).

Varias sociedades científicas, lideradas por la Sociedad Española de Cardiología, elaboraron un documento dirigido a la administración solicitando de forma justificada la retirada del visado de inspección, o al menos introducir una serie de cambios en el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) vigente (UT/V4/23122013), con la intención de lograr la máxima protección de los pacientes. De todas las propuestas solo se incorporó al nuevo IPT la utilización de la escala CHA2DS2VASc para la estimación del riesgo embólico69.

Dado que existen estudios de economía de la salud, en los que el resultado es favorable a los ACOD por medio de la prevención de eventos, sería razonable que desde la propia administración se incentivara su prescripción, sobre todo en los casos de prevención secundaria de ictus, donde claramente se ha demostrado que el número de recurrencia de eventos tanto isquémicos como hemorrágicos es mayor70,71.

Sin embargo, la prescripción de ACOD en pacientes no anticoagulados previamente que sí cumplen criterios del IPT para iniciarlos de novo, sigue siendo baja, por lo que también parece existir algún tipo de freno por parte de los profesionales para su prescripción, que podría estar favorecido por la falta de experiencia en su manejo o en la realización del visado de inspección.

En el año 2015 se elaboró un documento de consenso que proponía una serie de mejoras prioritarias para facilitar el acceso a los ACOD como una aportación terapéutica de gran valor, por su elevado beneficio clínico en términos de cantidad y calidad de vida. Los ACOD representan una aportación coste-efectiva para el sistema sanitario, logrando equidad en todo el sistema. Así mismo, el documento de consenso propuso la elaboración de un registro de pacientes para implicar tanto a profesionales como a pacientes en la toma de decisiones sobre su salud72.

La traducción de limitar su prescripción es clara: un mayor tasa de eventos tromboembólicos, de hemorragias graves, sobre todo intracraneales, lo que conduce a una mayor mortalidad, mayor dependencia de los supervivientes y unos mayores costes económicos, tanto para las familias y pacientes como para la sociedad en su conjunto, que, según los datos del estudio CONOCES73 presentados en la LXV reunión anual de la Sociedad Española de Neurología, se sitúan en torno a los 27.000 euros solo en el primer año después del ictus.

 

3. DABIGATRÁN 150 MG DEMOSTRÓ, EN SU ESTUDIO PIVOTAL, SUPERIORIDAD FRENTE A WARFARINA BIEN CONTROLADA EN LA REDUCCIÓN DEL RIESGO DE ICTUS, ¿SE HA TRASLADADO ESTO A SU PRÁCTICA REAL?

Hablar de la experiencia de un centro puede ser controvertido y poco científico. Afortunadamente, existen cientos de miles de pacientes tratados con dabigatrán analizados en diferentes registros tanto europeos como americanos. Dichos registros indican que los resultados con dabigatrán son aun mejores en escenarios de práctica clínica habitual salvo en la hemorragia digestiva, a pesar de lo cual dabigatrán muestra en cualquiera de sus dosis una menor mortalidad que los AVK, probablemente porque fuera del contexto de un ensayo clínico, aun es más complicado mantener adecuadamente unos niveles óptimos de INR22.

Lo más llamativo de dabigatrán es que, cuando se analizan los resultados tanto de los estudios pivotales como los registros de práctica clínica habitual, se llega a la conclusión de que es un fármaco muy adecuado para la prevención secundaria del ictus. Sistemáticamente muestra superioridad frente a AVK en la prevención del ictus y además tiene las tasas de sangrado intracraneal más bajas frente a AVK que el resto de ACOD, incluido la dosis de 150 mg61.

Esta cualidad de protección del cerebro, tanto por su mayor eficacia de prevención de eventos como en la seguridad de prevención de complicaciones hemorrágicas intracraneales, podría tener su justificación en la inhibición de la trombina y el efecto que eso produce en la inhibición de la proteína TAFI y la disminución de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La proteína TAFI participa en la cascada de la coagulación, siendo activada por la trombina. Su efecto es el de inhibir la fibrinólisis activada por la trombina, como una manera de equilibrar el propio efecto que tiene la trombina activando el paso de fibrinógeno a fibrina. Por tanto, al inhibir la trombina, estamos reduciendo el efecto de la proteína TAFI, con lo que reducimos la resistencia del trombo a la fibrinólisis endógena. Este efecto profibrinolítico de dabigatrán podría ser clave en los sitios de formación de fibrina, al favorecer en un trombo naciente que sea más susceptible a la degradación plasminógeno-dependiente74 (figura 8).

 

FIGURA 8. ESQUEMA DE LA COAGULACIÓN. La trombina activa a la proteína TAFI, responsable de inhibir la fibrinólisis endógena. Dabigatrán inhibe la trombina y, por tanto, favorece la fibrinólisis endógena.

 

En el otro extremo, el de la prevención de la hemorragia, se ha observado que dabigatrán podría tener un efecto en evitar el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de las células endoteliales cerebrales que favorece la trombina en situaciones de isquemia y, que podría ser la razón de tener un menor riesgo de transformación hemorrágica. Estos mecanismos son exclusivos de los inhibidores directos de la trombina, y no ocurren en los inhibidores del factor X activado75 (figura 9).

 

FIGURA 9. DISRUPCIÓN DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA POR ISQUEMIA MEDIADO POR TROMBINA. La matriz extracelular (en verde) se degrada ante una situación de isquemia, lo que hace que los astrocitos (en amarillo) separen sus pies de la célula endotelial (en rosa), lo que favorece el aumento de la permeabilidad y disrupción de la BHE, favoreciendo la transformación hemorrágica.

 

4. ¿QUÉ LE HA SUPUESTO EL PODER DISPONER DE UNA SOLUCIÓN COMO DABIGATRÁN PARA SUS PACIENTES?

Dabigatrán significó una nueva esperanza y la sensación de un gran avance terapéutico, no solo en aquellos pacientes jóvenes de bajo riesgo trombótico en los que no se quiere incrementar el riesgo de favorecer una complicación hemorrágica, sino, y más importante, para poder extender los límites de la prevención secundaria a pacientes frágiles, añosos, pluripatológicos y aquellos en los que la opción era no administrar antitrombóticos por el elevado riesgo de hemorragia intracraneal. Tal fue la emoción de alivio, confianza y satisfacción, e incluso motivación, que además podías transmitirlo a los pacientes, en lugar de incertidumbre y temores.

A medida que las expectativas se iban cumpliendo en dicho grupo de pacientes, la confianza y seguridad de facilitar al paciente el mayor estándar en calidad de anticoagulación, ratificado por la literatura y las actualizaciones en las recomendaciones científicas, nos impulsó a revelarnos contra las limitaciones de financiación, llegando al extremo de buscar en cada caso cuál podría ser la justificación o criterio para prescribir aquello en lo que creías y confiabas, diferente a los AVK64.

Paralelamente, se ha ido implementando el conocimiento de la FANV mediante el desarrollo de trabajos multidisciplinares, y se han desarrollado nuevos conceptos para abordar incluso a los pacientes en los que no se ha diagnosticado aún la FANV pero crees que hay datos suficientes para pensar que se encuentra latente u oculta, para optimizar el manejo terapéutico y maximizar la prevención del ictus.

En los próximos meses y años iremos explorando de qué manera los marcadores de daño auricular nos predicen la aparición de FANV, y el riesgo de favorecer ictus embólicos de origen no conocido. Estos marcadores de daño auricular pueden ser estructurales, como la dilatación auricular, eletrofisiológicos, como las contracciones auriculares prematuras, y biológicos, como el pro-BNP y otros péptidos auriculares, que bien de forma individual o combinados entre ellos permitan en un momento determinado anticoagular pacientes con un ictus embólico de origen no conocido con alta sospecha de FANV oculta76,77.

Muchos eran los detractores en el inicio de la comercialización de dabigatrán, aludiendo, entre otros, a la imposibilidad de monitorizarse y la carencia de un antídoto en caso de una hemorragia potencialmente letal. Estas y otras limitaciones se han ido resolviendo, especialmente con el desarrollo y comercialización de un agente de reversión que ha demostrado ser rápido y seguro, revirtiendo por completo el efecto de dabigatrán en pocos minutos sin favorecer estados protrombóticos, situación que ningún otro anticoagulante dispone en el momento actual38.

Esta opción se encuentra a un abismo de las opciones que tienen los AVK, que lejos de revertir, lo que conllevan es un aporte externo de factores de coagulación sin saber si el efecto biológico es completo, o la de favorecer la síntesis endógena hepática de factores de coagulación (vitamina K), lo que requiere de un mínimo de 6 a 8 horas en el mejor de los casos. Este fue sin duda otro gran avance terapéutico que sitúa a dabigatrán como el anticoagulante de acción directa más completo, remarcando a Boheringer Ingelheim como una «Stroke company», al disponer de tratamientos para la prevención secundaria, reversión de la anticoagulación en caso de necesidad, y tratamiento de recanalización en fase aguda con alteplase (r-TPA).

Otra de las dudas que se planteaban inicialmente era precisamente qué hacer ante un paciente con un ictus agudo anticoagulado con dabigatrán. La disponibilidad de idarucizumab como agente de reversión permitió a un grupo de expertos realizar una guía sobre el abordaje de estos casos, recomendando el uso de idarucizumab previo a la administración de r-TPA y/o realización de trombectomía, en aquellos casos en los que la última toma de dabigatrán se hubiese producido dentro de las 24 h previas a la administración del tratamiento recanalizador, o bien se desconozca el tiempo desde la última toma y se compruebe un aPTT/dTT/TT prolongados78 (figura 10).

 

FIGURA 10. DIAGRAMA PARA EL USO DE IDARUCIZUMAB PREVIO A TRATAMIENTO RECANALIZADOR EN FASE AGUDA DEL ICTUS EN PACIENTES TRATADOS CON DABIGATRÁN Abreviaciones: aPTT=tiempo parcial de tromboplastina activado; ATC=Angiotomografía computarizada; dTT=tiempo de trombina diluído; IV=intravenoso; rt-PA=activador del plasminógeno tisular recombinante78.

 

Pero aún queda mucho por recorrer, no solo en el ámbito del diagnóstico de la FANV oculta, sino también en el ámbito terapéutico de patologías trombóticas que no son FANV, y en pacientes concretos como los pacientes con insuficiencia renal grave, en los que la evidencia nos advierte que probablemente los AVK podrían ser deletéreos debido a la calcifilaxia que podría acelerar su deterioro y en los que sería justificado estudiar la opción de los ACOD79,80.

 

5. ¿SE HA PERDIDO EL MIEDO A USAR ACOD? ¿CÓMO VE EL FUTURO DE LA PREVENCIÓN SECUNDARIA DEL ICTUS?

Cada vez hay mayor número de pacientes tratados con ACOD. El conocimiento de los ACOD se ha ido difundiendo en la sociedad, no solo entre los facultativos como prescriptores, o los gestores de la administración, sino entre la propia población, que conoce y demanda estos tratamientos en los que no se hacen controles rutinarios, en los que no hay problemas con la ingesta de vegetales verdes, en los que hay menos interacciones con otros fármacos, en los que debes mantener un contacto regular con tu médico de cabecera para reforzar la adherencia terapéutica y hacer hincapié en el control de todos los factores de riesgo vascular.

El gérmen de todo este trabajo a tan diferentes niveles que se ha ido sembrando en los últimos 10 años, está dando sus frutos en forma de una mayor concienciación de la importancia de la prevención del embolismo por FANV, una mayor tranquilidad y seguridad tanto a profesionales como a pacientes y familiares, y un mayor alcance a población más frágil y anciana. En ningún caso se trata de trivializar dicho tratamiento, sino de normalizar y extender su uso a todos aquellos pacientes en los que esté indicado, como estándar de calidad, para evitar incurrir en malos hábitos tanto de prescripción como de cumplimentación, y que se pueda beneficiar el mayor número de pacientes.

En este contexto, dabigatrán se perfila como uno de los ACOD más completos, quizás por la particularidad de ser el único inhibidor directo de la trombina, con resultados óptimos en cuanto a eficacia y seguridad, y el único que por el momento tiene disponible un agente de reversión para situaciones como hemorragias agudas con peligro vital o cirugías urgentes.

El futuro de la prevención secundaria del ictus tiene aún un largo camino que recorrer, lleno de obstáculos y oportunidades, en el que se deben ir afianzando todos esos cambios que se han ido discutiendo, como son la adecuación de la prescripción a las guías y recomendaciones científicas más allá de las limitaciones administrativas, el facilitar el estándar de calidad en anticoagulación a todos los pacientes con indicación sin importar el lugar donde resida, ofrecer una atención sanitaria coordinada y centrada en el paciente, la necesidad de mejorar la información al paciente y la extensión a nuevas indicaciones como son el abordaje de la FANV oculta o aurícula dañada, entre otros.ha supuesto una ganancia significativa en la percepción de la seguridad del tratamiento por parte de los pacientes.

 

Referencias

  1. Carmo J, Moscoso Costa F, Ferreira J, et al. Dabigatran in real-world atrial fibrillation. Meta-analysis of observational comparison studies with vitamin K antagonists. Thromb Haemost 2016;116:754-63.
  1. Zalesak M, Siu K, Francis K, et al. Higher persistence in newly diagnosed nonvalvular atrial fi brillation patients treated with dabigatran versus warfarin. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:567-74.
  1. Pollack CV, Reilly PA, Ryn J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal-Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017;377:431-41.
  1. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154:1449-57.
  2. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-67.
  3. Saxena R, Koudstaal PJ. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attack. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004, Issue 4.
  4. Manning WJ, Singer DE, Lip GYH. Atrial fibrillation: anticoagulant therapy to prevent tromboembolism. Post TW, ed. Up-To Date. Waltham, MA: UpToDate Inc.
  5. Beyer-Westendorf J, Ehlken B, Evers T. Real-world persistence and adherence to oral anticoagulation for stroke risk reduction in patients with atrial fibrillation. Europace. 2016;18:1150-7.
  6. Pons Amate JM, Pérez Silvestre J, Fácila Rubio L, et al. Mejora de la prevención del ictus y la embolia sistémica en la fibirlación auricular. Programa FLUIR. (Internet) Consorcio Hospital General de Valencia. 2017(Revisado 15 Mayo, 2019). Disponible en: http://blog.general-valencia.san.gva.es/2017/02/01/se-presenta-el-proyecto-fluir-mejora-la-prevencion-del-ictus-y-de-la-embolia-sistematica-en-la-fibrilacion-auricular/.
  7. Fornós Garrigos A, Marco Franco J, Pons Amate JM, et al. Ruta asistencial para la prevención del tromboembolismo en el paciente con fibrilación auricular. (Internet) Consorcio Hospital General de Valencia. 2018 (Revisado 16 Mayo 2019). Disponible en: http:// chguv.san.gva.es/documents/10184/1120855/Ruta+asistencial+para+la+prevención+del+tromboembolismo+en+el+paciente+con+fibrilación+auricula.pdf/0c6accd5-6cad-4c29-aff5-5a06c5cb7958.
  8. Lau CP, Siu CW, Yiu KH, et al. Subclinical atrial fibrillation and stroke: insights from continuous monitoring by implanted cardiac electronic devices. Europace. 2015;17 Suppl 2:ii40-6.
  9. Avgil-Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V,et al. Dabigatran use in elderly patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2016;115:152-60.
  10. AEMPS. Informe de posicionamiento terapéutico UT_ ACOD/V5/21112016. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (Internet) 2016. (Revisado 16 Mayo 2019). Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/criterios-anticoagulantes-orales.pdf.
  11. Roldán I, Marín F, Tello-Montoliu A, et al. Propuesta de la modificación del Posicionamiento Terapéutico UT/V4/23122013 sobre Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular de fecha de publicación 23 de diciembre de 2013 por La Agencia Española de Medicamentos, Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. (Internet) 2015 (Revisado Mayo 2019). Disponible en: https://secardiologia.es/institucional/comunicados/comunicado-
  12. Kansal AR, Sorensen SV, Gani R,et al. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in UK patients with atrial fibrillation. Heart. 2012; 98:573-8.
  13. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Inter Med.2011;154:1-11.
  14. González-Juanatey JR, Avendaño C, Suárez C, et al. Adecuación de la prescripción de los NACOs en España, propuestas de mejora. (Internet) 2015. (Revisado 17 Mayo 2019). Disponible en: http://www.apacor.org/PrescripcionDe-NACOsEnEspaña.pdf.
  15. Alvarez-Sabin J, et al. Costes Hospitalarios del Ictus en España. Estudio CONOCES. XXXII Jornadas de Economía de la Salud. Bilbao, mayo 2012.
  16. Semeraro F, Incampo F, Ammollo CT, et al. Dabigatran but not rivaroxaban or apixaban treatment decreases fibrinolytic resistance in patients with atrial fibrillation. Thrombosis Research. 2016; 138:22-9.
  17. Hawkins BT, Gu YH, Izawa Y, del Zoppo GJ. Dabigatran abrogates brain endothelial cell permeability in response to thrombin. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35:985-92.
  18. Healey JS, Gladstone DJ, Swaminathan B, et al. Recurrent Stroke With Rivaroxaban Compared With Aspirin According to Predictors of Atrial Fibrillation: Secondary Analysis of the NAVIGATE ESUS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2019 Apr 8. [Epub ahead of print].
  19. Kamel H, Longstreth WTJ, Tirschwell DL, et al. The AtRial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs In prevention After cryptogenic stroke randomized trial: Rationale and methods. Int J Stroke 2019;14:207-14.
  20. Diener HC, Bernstein R, Butcher K, et al. Thrombolysis and thrombectomy in patients treated with dabigatran with acute ischemic stroke: Expert opinion. Int J Stroke. 2017;12:9-12.
  21. Barrios V, Gorriz JL. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: focus on rivaroxaban. J Comp Eff Res. 2015;4:651-64.
  22. Turpie AGG, Purdham D, Ciaccia A. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant use in patients with renal impairment. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2017;11:243-56.

 

DAB1254.02.2021

Última actualización 24/11/2020