EXPERIENCIA CLÍNICA CON DABIGATRÁN

En esta sección puede consultar un resumen y extracción informativa sobre el material «10 años de experiencia con Pradaxa®» realizado a partir de una visión multidisciplinar acerca de la experiencia clínica con dabigatrán.

AUTOR: DR. ANTONI MARTÍNEZ-RUBIO

Director del Departamento de Cardiología del Hospital Universitario de Sabadell (Barcelona) y profesor en la Universitat Autònoma de Barcelona. El Dr. Martínez-Rubio ha sido presidente durante los años 2017 y 2018 de la International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy.

 

La fibrilación auricular (FA) multiplica aproximadamente por 5 (y por 20 en la asociada a estenosis mitral) la probabilidad de sufrir un ictus y, asímismo, multiplica de 1,5 a 2,2 veces la mortalidad1-3. Así pues, provoca un problema sanitario de primer orden con una alta incidencia y prevalencia. Además, se estima que esta prevalencia por lo menos se duplicará en los próximos 30 años2. La FA es también la arritmia que causa más ingresos hospitalarios y su manejo supone un muy alto coste (individual y global) para cualquier sociedad. Esta situación ha originado que las mayores sociedades de cardiología confeccionen guías con recomendaciones exhaustivas para el manejo de esta enfermedad3,4.

No se dispone de medidas preventivas eficaces para evitar la FA de forma universal. Aunque existen algunos pacientes que pueden responder a estrategias antiarrítmicas farmacológicas, no puede predecirse qué personas lo harán, ni en qué momento sufrirán recidivas de una enfermedad que es evolutiva, progresiva y ligada al envejecimiento. Así mismo, las técnicas invasivas (ablación transcatéter, dispositivos implantables en orejuela izquierda, cirugía) pueden ser una opción terapéutica para algunos pacientes seleccionados, pero no pueden ofrecerse de forma universal. Así pues, la mayoría de los pacientes afectos de FA van a necesitar anticoagulación crónica en un momento u otro a lo largo de su vida.

Teniendo en cuenta el riesgo tromboembólico que implica la FA, se ha recomendado durante varias décadas el tratamiento anticoagulante oral con dicumarínicos para determinados grupos de pacientes3,4. Sin embargo, estos fármacos presentan una serie de limitaciones y dificultades para el uso clínico que se resumen en la figura 1.

 

FIGURA 1. LIMITACIONES DEL TRATAMIENTO CON DICUMARÍNICOS. Los fármacos del grupo dicumarínicos se caracterizan por tener un inicio y un fin de acción lento (varios días). Así mismo, presentan múltiples interacciones con fármacos e incluso alimentos. Se han evidenciado diversas variantes genéticas que condicionan un metabolismo variable. Por ello, presentan una respuesta clínica poco predecible. Así mismo, el margen terapéutico es estrecho (debe mantenerse entre 2-3). por lo que es necesario monitorizar rutinariamente a los pacientes para poder ajustar las dosis a las necesidades variables de los pacientes. Obviamente, ello conlleva molestias y costes para el usuario y para el sistema sanitario5.

 

Afortunadamente, una nueva era en la anticoagulación de la FA de origen no valvular empezó con la publicación de los resultados del estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)6,7 con un nuevo anticoagulante (dabigatrán), del que se conocía su eficacia para prevenir el tromboembolismo venoso en cirugía electiva de prótesis total de cadera y de rodilla8.

Debe mencionarse que han sido más de 4.700 las citas sobre el fármaco en estos últimos 10 años. Esto refleja el enorme interés en múltiples aspectos que ha suscitado el fármaco. A continuación se revisan los principales avances en distintas áreas en los que participa dabigatrán.

 

Referencias

  1. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154:1449-57.
  2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: The Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA. 2001;285:2370-5.
  3. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2014;64(21):e1-76.
  4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart. 2016;37(38):2893-962.
  5. Martínez-Rubio A, Iglesias EP, Thio MB, et al. Epidemiología de la fibrilación auricular en España. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13:3-8.
  6. Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805-10.
  7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  8. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. Thromb Haemost 2009;101:77-85.

Dabigatrán es un potente inhibidor directo, selectivo y reversible de la trombina9,10, que es el principal efector de la hemostasia. Así pues, dabigatrán reduce la formación de fibrina, amortigua la retroalimentación positiva de la cascada de la coagulación, inhibe la activación plaquetaria mediada por la trombina y reduce la inhibición de la fibrinólisis.

El fármaco muestra efectos anticoagulantes proporcionales a su concentración en estudios in vitro. Dobla el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el tiempo de protrombina (TP) y el test de ecarina a concentraciones de 0,23, 0,83 y 0,18 uM respectivamente. La administración de dabigatrán prolonga el TTPA proporcionalmente a su dosis, de modo que un paciente que toma crónicamente la dosis de dabigatrán 150 mg dos veces al día presentará un TTPA de aproximadamente el doble que un paciente control. Sin embargo, el TTPA carece de la adecuada sensibilidad para cuantificar el efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones altas de dabigatrán. En general, se recomienda el TTPA para descartar un exceso de anticoagulación inducido por dabigatrán en pacientes con sangrado o riesgo de sangrado. Actualmente, está disponible el tiempo de trombina diluida (TTd) para determinar la concentración plasmática de dabigatrán y el test de ecarina. El TP y la International Normalized Ratio(INR) no son buenos test para valorar el efecto de dabigatrán.

El fármaco se administra en forma de dabigatrán etexilato, que es rápidamente transformado en dabigatrán y se obtiene una concentración pico plasmática a las 2 horas de la administración oral (por tanto, parecido al uso de heparinas de bajo peso molecular). La biodisponibilidad es del 6,5%, el volumen de distribución es de 60-70 l, con escasa unión a proteínas plasmáticas. La eliminación es fundamentalmente renal (80%) y, por su escasa unión a proteínas, es dializable. La vida media es de 12-14 horas.

Las principales interacciones se dan con verapamilo (obliga a dosis de 110 mg/12 h de dabigatrán y tomarlos conjuntamente), ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol y dronedarona (contraindicados) y tacrolimus (no se recomienda el uso concomitante). No se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 y no interacciona con digoxina ni atorvastatina. Dabigatrán es sustrato de la glucoproteína P. Por ello, fármacos como la rifampicina, hierba de San Juan o la carbamazepina aumentan la actividad de la glucoproteína P y por ello disminuyen la concentración plasmática de dabigatrán. Los inhibidores de la glucoproteína P como la amiodarona, la quinidina o el verapamilo hacen el efecto contrario, pueden incrementar la concentración plasmática de dabigatrán, aunque en caso de amiodarona y quinidina, la interacción está estudiada y no tiene mayor impacto clínico.

 

Referencias

  1. Sanford M, Plosker GL. Dabigatran etexilate. Drugs. 2008;68: 1699-709.
  2. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost 2009;15 Suppl 1:9S-16S.

DISEÑO Y PACIENTES

RE-LY fue un estudio aleatorizado y multicéntrico en el que intervinieron 44 países de los 5 continentes, representados por un total de 951 centros hospitalarios7. Se incluyeron 18.113 pacientes con FA y por lo menos un factor de riesgo de tromboembolismo. Estos fueron aleatorizados a 3 ramas de tratamiento. En una de ellas, los pacientes (n=6.022) recibían warfarina en régimen abierto y se requería que los investigadores mantuviesen a los pacientes en un rango de INR 2-3 el mayor tiempo posible. En las otras dos ramas, los pacientes recibieron dabigatrán etexilato a dosis de 110 mg/12 h (n=6.015) o 150 mg/12 h (n=6.076). La diferente dosificación de dabigatrán en cada rama se realizaba por aleatorización y sin conocimiento de esta ni por el investigador ni por el paciente. Debe destacarse que el Comité de Eventos Críticos del ensayo desconocía en todo momento a qué rama de tratamiento habían sido asignados los pacientes. Por lo tanto, este comité estaba «cegado» a la rama de terapia, facilitando una clasificación imparcial de resultados.

Los criterios de inclusión y exclusión se hallan resumidos en la tabla 1. El seguimiento se realizaba a los 14 días de la inclusión, al mes, a los 3 meses y posteriormente de forma trimestral el primer año. Durante los años posteriores, el seguimiento se realizó cada 4 meses. Los pacientes asignados a warfarina debían someterse a controles del INR al menos cada 4 semanas durante el estudio y a cortos intervalos en caso de INR en rango no apropiado durante los controles rutinarios.

 

TABLA 1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN DEL ESTUDIO RE-LY

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

  1. Fibrilación auricular documentada y
  2. al menos un factor de riesgo adicional para el ictus:
    1. Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica
    2. FEVI <40 %
    3. Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de la NYHA o superior
    4. ≥75 años de edad
    5. ≥65 años de edad y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales:
      Diabetes mellitus
      Cardiopatía isquémica
      Hipertensión arterial que requiere tratamiento médico

 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

  1. Historia de valvulopatía significativa
  2. Ictus previo (severo e incapacitante en los últimos 6 meses; cualquier gravedad 14 días antes de la aleatorización)
  3. Condiciones asociadas a elevado riesgo hemorrágico (ej. cirugía mayor en mes previo o planificada en próximos 3 meses; historia de sangrado espontáneo intracraneal, intraocular, intraespinal o intraarticular atraumático; sangrado digestivo en año previo; úlcera gastroduodenal endoscópicamente documentada; diátesis hemorrágica; etc.)
  4. Contraindicación para el tratamiento con warfarina
  5. Causa reversible de fibrilación auricular (p.ej. hipertiroidismo no tratado)
  6. Cirugía antitaquicárdica o ablación de venas pulmonares planificadas
  7. Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina ≤30 ml/min)
  8. Endocarditis infecciosa (activa)
  9. Enfermedad hepática (incluyendo, pero no limitada a: a) elevación persistente de transaminasas o fosfatasa alcalina >2 veces los valores de normalidad; b) hepatitis activa [A, B o C])
  10. Mujeres en edad fértil sin utilizar métodos contraceptivos
  11. Anemia (Hb <100 g/l) o trombocitopenia (plaquetas <100x109/l)
  12. Elevación de transaminasas con ximelagatrán
  13. Utilización de fármacos en investigación en los 30 días previos
  14. Pacientes que no pueden atender a visitas de seguimiento, con expectativa de vida limitada por otras enfermedades o que no pueden participar en el estudio de forma segura a criterio del investigador (ej. alcohólicos o drogadictos)

 

La variable principal de eficacia del estudio era evitar el ictus (isquémico y hemorrágico) y el embolismo periférico, mientras que la variable principal de seguridad fue evitar el sangrado grave. Así mismo, se analizaron un amplio número de variables secundarias de eficacia que incluían, además de los componentes individuales de la variable principal, la muerte por cualquier causa, la mortalidad vascular (incluyendo la hemorragia), el infarto de miocardio y el embolismo pulmonar. En referencia a las variables secundarias de seguridad, se incluyeron también la hemorragia intracraneal, la cerebral, la subdural, la subaracnoidea, las digestivas y la disfunción hepática (incluyendo la elevación asintomática de transaminasas).

La muestra del estudio fue calculada para demostrar no inferioridad (margen 1,46) del nuevo fármaco respecto a la warfarina.

La tabla 2 muestra las principales características clínicas de los más de 18.000 pacientes que participaron en el estudio. Puede constatarse que los pacientes de los 3 grupos presentaban características similares entre sí, representado una población habitual de pacientes con FA en nuestros días. Así, la edad media era aproximadamente 72 años, con una mayoría de varones (63%) y una puntuación de riesgo (escala de CHADS2) de 2,1. Un 20% de los pacientes tenían antecedentes de ictus o de accidente isquémico cerebral transitorio. Un 16% de los pacientes habían sufrido infarto de miocardio y un tercio de la población presentaba insuficiencia cardíaca. Debe destacarse que aproximadamente la mitad de los pacientes no tenía experiencia previa con dicumarínicos en el momento de la inclusión en el estudio.

 

TABLA 2. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES ALEATORIZADOS A LAS 3 RAMAS DEL ESTUDIO

CARACTERÍSTICAS DABIGATRÁN 110 MG DABIGATRÁN 150 MG WARFARINA
Aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6
Varones (%) 64,3 63,2 63,3
Puntuación CHADS2 (media)
0-1 (%)
2 (%)
3+ (%)
2,1
32,6
34,7
32,7
2,2
32,2
35,2
32,6
2,1
30,9
37,0
32,1
Ictus/AIT previo (%) 19,9 20,3 19,8
IM previo (%) 16,8 16,9 16,1
ICC (%) 32,3 31,8 31,9
AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6
Sin experiencia previa con warfarina (%) 50,1 50,2 48,6

 

RESULTADOS

Se consiguió completar el seguimiento en el 99,9% de los pacientes, con una mediana de 2 años. Los porcentajes de pacientes que discontinuaron el tratamiento fueron del 14,5%, del 15,5% y del 10,2% con dabigatrán 110 mg/12 h, dabigatrán 150 mg/12 h y con warfarina, respectivamente. Con estos fármacos y dosis, se utilizó ácido acetilsalicílico de forma concomitante durante el ensayo en el 21,1%, 19,6% y 20,8 % de los pacientes. En los pacientes tratados con warfarina se consiguió mantener el INR en el rango deseado entre 2 y 3 durante el 64% del tiempo (61% y 67% en pacientes sin y con experiencia previa, respectivamente).

Los resultados de la variable principal de eficacia se muestran en la figura 2. Puede observarse cómo ambas dosis cumplieron los criterios de no inferioridad respecto a la warfarina. Además, la dosis superior (dabigatrán 150 mg/12 h) demostró cumplir criterios de superioridad con el punto de cálculo y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) muy por debajo de la línea de unidad y un valor de p<0,001. Los porcentajes anuales de pacientes que sufrieron ictus/ embolismo fueron 1,69 con warfarina, 1,53 con dabigatrán 110 mg/12 h y 1,11 con dabigatrán 150 mg/12 h (reducción del riesgo relativo [RRR] del 34% respecto a warfarina). Además, como puede constatarse en la tabla 3, los ictus incapacitantes o mortales, en especial los ictus isquémicos, fueron reducidos con el dabigatrán en comparación con la warfarina.

Comparado con la warfarina (3,36%/año), los sangrados graves disminuyeron con dabigatrán 110 mg/12 h (2,71%/año; p=0,003) pero fueron similares con dabigatrán 150 mg/12 h (3,11%/año; p=0,31). Debe destacarse que ambas dosis de dabigatrán redujeron significativamente (p<0,001) el ictus hemorrágico (figura 3). Así, la RRR de ictus hemorrágico para dabigatrán 110 mg/12 h y 150 mg/12 h frente a warfarina fue del 69% y del 74%, respectivamente. La frecuencia de sangrado extracraneal fue similar en los 3 grupos (2,67% con warfarina; 2,51% con dabigatrán 110 mg/12 h y 2,84% con dabigatrán 150 mg/12 h). En el primer análisis de los datos del estudio RE-LY se observó una tasa anual de infarto de miocardio del 0,53% con warfarina, del 0,72% con dabigatrán 110 mg/12 h (HR 1.35; IC 95% 0,98-1,87; p=0,09) y del 0,81% con dabigatrán 150 mg/12 h (HR frente a warfarina 1,38, IC 95%: 1-1,91; p=0,12).

 

FIGURA 2. RESULTADOS DEL OBJETIVO PRIMARIO DE EFICACIA (ICTUS Y EMBOLIA SISTÉMICA). RIESGO RELATIVO DE LAS DOS DOSIS DE DABIGATRÁN COMPARADAS CON WARFARINA. Abreviaciones: IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; NI = no inferioridad; RRR = reducción del riesgo relativo; SUP = superioridad.

FIGURA 3. NÚMERO Y RIESGO RELATIVO DE ICTUS HEMORRÁGICO EN LOS TRES GRUPOS DE TRATAMIENTO. Abreviaciones: IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; SUP = superioridad.

 

TABLA 3. RESUMEN DE LOS EVENTOS CLÍNICOS MÁS IMPORTANTES DEL ESTUDIO EN CADA RAMA DE TRATAMIENTO

CARACTERÍSTICAS DABIGATRÁN
110 MG/12 H
DABIGATRÁN
150 MG/12 H
WARFARINA VALOR P
110 FRENTE A W
VALOR P
150 FRENTE A W
Número de pacientes 6.015 6.076 6.022    
Beneficio clínico neto 7,09 6,91 7,64 n.s. 0,04
Ictus/embolia sistémica 1,53 1,11 1,69 <0,001 (NI) <0,001 (NI)
        n.s. (sup.) <0,001 (sup)
Ictus hemorrágico 0,12 0,10 0,38 <0,001 <0,001
Ictus isquémico o no especificado 1,34 0,92 1,2 n.s. 0,03
Ictus incapacitante o fatal 0,94 0,66 1,00 n.s. 0,005
Hospitalización 19,4 20,2 20,8 0,003 n.s.
Hemorragia severa 2,71 3,11 3,36 0,003 n.s.
Embolia pulmonar 0,12 0,15 0,09 n.s. n.s.
Infarto de miocardio 0,72 0,74 0,53 n.s. n.s.
Mortalidad 3,75 3,64 4,13 n.s. 0,051

Todos los datos representan porcentajes/año. El beneficio neto se calculó sumando los eventos vasculares graves, los sangrados graves y la mortalidad. Abreviaciones: NI = no inferioridad; n.s. = no significativo; sup = superioridad; W = warfarina.

 

Los acontecimientos adversos con warfarina y dabigatrán fueron similares, con la excepción de dispepsia, que ocurrió en un 5,8% de los pacientes tratados con warfarina frente al 11,8% y 11,3% de los pacientes tratados con 110 mg/12 h o 150 mg/ 12 h de dabigatrán (p<0,001), respectivamente.

Los participantes del estudio fueron monitorizados para detectar una posible hepatotoxicidad del nuevo fármaco. Se constató que la fracción de participantes que mostraban elevación de transaminasas superior a 3 veces el límite de normalidad fue similar en las 3 ramas de tratamiento (2,1% con dabigatrán 110 mg/12 h, 1,9% con dabigatrán 150 mg/12 h y 2,2% con warfarina).

Ambas dosis de dabigatrán redujeron la mortalidad cardiovascular respecto a warfarina como se muestra en la figura 4. Los porcentajes anuales de mortalidad por cualquier causa no difirieron de forma estadísticamente significativa entre las tres ramas del estudio, pero también fueron menores en los pacientes tratados con 110 mg/12 h de dabigatrán (3,75%) o con 150 mg/12 h de este (3,64%) en comparación con los pacientes tratados con warfarina (4,13%; p=0,051).

 

FIGURA 4. PORCENTAJE ANUAL Y RIESGO RELATIVO DE MORTALIDAD VASCULAR EN LOS TRES GRUPOS DE TRATAMIENTO. Abreviaciones: IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; SUP = superioridad.

 

En el estudio se calculó el beneficio neto de las ramas sumando los eventos vasculares graves, los sangrados graves y la mortalidad. Estos se muestran resumidos en la tabla 3. Así, este criterio combinado de evaluación se constató en el 7,64%/año en los pacientes tratados con warfarina, en 7,09%/año de los pacientes que recibieron 110 mg/12 h de dabigatrán (p=0,10) y en el 6,91%/año de los pacientes que recibieron dabigatrán 150 mg/12 h (riesgo relativo 0,91, IC 95%: 0,82-1; p=0,04). Así pues, se constató equivalencia de la dosis baja (110 mg/12 h) y superioridad de la dosis alta (150 mg/12 h) de dabigatrán respecto a la warfarina. Se hizo también una comparativa de efectos entre ambas dosis de dabigatrán. Estos sugieren una mayor eficacia contra el tromboembolismo para la dosis alta del fármaco y una mayor seguridad para la dosis inferior, que resultó en un beneficio clínico neto similar.

Posteriormente a la publicación del estudio RE-LY, los investigadores han presentado11 ligeras correcciones estadísticas que sin variar las conclusiones principales del estudio, excepto en los datos referentes a las incidencias de infarto de miocardio (tabla 4). Así pues, pudo constatarse que dabigatrán no aumentaba las tasas de infarto de miocardio en comparación con warfarina. Ello es concordante con los otros estudios previos con dabigatrán (p. ej., estudios de cirugía ortopédica), que tampoco habían mostrado indicios de aumentar el riesgo de infarto de miocardio y, con multitud de datos de práctica clínica que no han evidenciado ninguna alerta en múltiples países y poblaciones de estudio.

 

TABLA 4. RESUMEN DE LOS EVENTOS CLÍNICOS MÁS IMPORTANTES DEL ESTUDIO EN CADA RAMA DE TRATAMIENTO, DATOS PRESENTADOS POSTERIORMENTE A UNA EXHAUSTIVA REVISIÓN11

CARACTERÍSTICAS DABIGATRÁN
110 MG/12 H
DABIGATRÁN
150 MG/12 H
WARFARINA VALOR P
DABIGATRÁN 110 MG
FRENTE A WARF
VALOR P
DABIGATRÁN 150 MG
FRENTE A WARF
Número de pacientes 6.015 6.076 6.022    
Ictus/embolia sistémica 1,54 1,11 1,71 <0,001 (NI)
n.s. (sup.)
<0,001 (NI)
<0,001 (sup)
Hemorragia severa 2,87 3,32 3,57 0,003 n.s.
Infarto de miocardio 0,82 0,81 0,64 n.s. n.s.

Todos los datos representan porcentajes/año. Abreviaciones: NI = no inferioridad; n.s. = no significativo; sup = superioridad; WARF = warfarina.

 

CONCLUSIONES DEL ESTUDIO RE-LY

En pacientes con FA y más de un factor de riesgo tromboembólico, dabigatrán de 110 mg/12 h se asocia a unas tasas de ictus y embolia sistémica parecidas a las de la warfarina. Sin embargo, esta dosis de dabigatrán es más segura que la warfarina, puesto que causa menos hemorragias graves. En cambio, la dosis de 150 mg/12 h de dabigatrán es más eficaz para la prevención del ictus y el tromboembolismo sistémico que la warfarina y, muestra una tasa de sangrado grave similar a este fármaco. Ambas dosis disminuyen significativamente el riesgo de sangrado intracraneal respecto a la warfarina.

Así pues, el estudio RE-LY7,11 supuso un notable y significativo avance en las alternativas terapéuticas disponibles de uso cómodo, eficaz y segura para el tratamiento anticoagulante de los pacientes con FA.

 

Referencias

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.

El estudio pivotal de dabigatrán para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY) ha aportado numerosos datos de subestudios12. Los principales se han resumido en la tabla 5.

 

TABLA 5. RESULTADOS DE LOS PRINCIPALES SUBESTUDIOS DEL ENSAYO CLÍNICO RE-LY

RESULTADOS SEGÚN DOSIS ESTABLECIDA POR LA EMA

En la simulación post-hoc de tratamiento a las dosis establecidas por la EMA, dabigatrán mostró una eficacia y seguridad superior a warfarina. La dosis recomendada de dabigatrán, principalmente en relación con la edad, proporciona un beneficio (en términos de beneficio y riesgo) significativo y clínicamente relevante en comparación con warfarina15.

 

RESULTADOS SEGÚN LOS ANTECEDENTES DE ICTUS/ACCIDENTE ISQUÉMICO TRANSITORIO

Los efectos de ambas dosis de dabigatrán fueron consistentes, independientemente de los antecedentes de ictus/accidente isquémico transitorio previo16.

 

RESULTADOS SEGÚN LA EDAD

En comparación con warfarina, ambas dosis de dabigatrán tuvieron un menor riesgo de sangrados tanto intracraneales como extracraneales en sujetos <75 años, mientras que en aquellos sujetos ≥75 años, los sangrados intracraneales fueron menores pero los sangrados extracraneales fueron similares para dabigatrán 110 mg y mayores para dabigatrán 150 mg17.

 

RESULTADOS SEGÚN LA PUNTUACIÓN CHADS2

Los pacientes con una mayor puntuación CHADS2 tuvieron un mayor riesgo de ictus o embolismo sistémico, sangrados y muerte. Sin embargo, con respecto a los resultados originales del estudio RE-LY, no hubo una heterogeneidad significativa de acuerdo con la puntuación CHADS218.

 

RESULTADOS SEGÚN EL CONTROL DE INR

Los beneficios de dabigatrán 150 mg en la reducción del riesgo de ictus, de dabigatrán 110 mg en la reducción del riesgo de sangrado y de ambas dosis en el riesgo de sangrado intracraneal en comparación

con warfarina fueron consistentes e independientes de la calidad del control de INR. En cambio, con respecto a los eventos vasculares totales, los eventos no hemorrágicos y la mortalidad, los beneficios de dabigatrán fueron mayores en aquellos lugares con un peor control de INR en comparación con aquellos sitios en los que el control de INR fue adecuado19.

 

RESULTADOS SEGÚN LOS ANTECEDENTES DE INSUFICIENCIA RENAL

La eficacia de ambas dosis de dabigatrán es consistente con los resultados del RE-LY global, independientemente de la función renal. Ambas dosis de dabigatrán se asociaron con un menor riesgo de sangrados graves en pacientes con un filtrado glomerular ≥80 ml/ miny similar a AVK en los pacientes >30 ml/min20.

 

RESULTADOS SEGÚN LOS ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD CORONARIA

En el estudio RE-LY la tasa de infarto de miocardio fue similar entre dabigatrán y warfarina, sin diferencias significativas entre ambos, independientemente del riesgo de eventos isquémicos miocárdicos. Resultados corroborados posteriormente en el ensayo RE-DUAL y el metanálisis de Carmo y colaboradores20-23.

 

RESULTADOS SEGÚN LOS ANTECEDENTES DE INSUFICIENCIA CARDÍACA

Los beneficios de dabigatrán en la prevención del ictus y embolismo sistémico, así como sobre los sangrados graves e intracraneales fueron independientes de los antecedentes de insuficiencia cardíaca24.

 

PACIENTES SOMETIDOS A CARDIOVERSIÓN

En un subanálisis predefinido por protocolo en el RE-LY, la frecuencia de ictus y sangrados graves en los 30 días tras la cardioversión de ambas dosis de dabigatrán fue baja y, comparable a la obtenida con warfarina25.

 

Erróneamente, y debido a la eliminación mayoritaria de dabigatrán por vía renal, a veces se argumenta que el fármaco debería limitarse a pacientes con función renal normal.

Sin embargo, en un subestudio sobre los 4 anticoagulantes de acción directa (ACOD) comercializados, dabigatrán fue el único que mostró reducción estadísticamente significativa del riesgo ictus y embolia sistémica en los pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min en los ensayos pivotales en comparación a warfarina12. Esto se constató sin aumentar el riesgo de sangrado en estos pacientes13.

De hecho, y comparado a warfarina, dabigatrán enlentece significativamente el deterioro de la función renal en pacientes con FA14.

En otro estudio Lip y colaboradores15 calcularon los resultados clínicos que se habrían obtenido aplicando los criterios y dosis establecidos por las autoridades sanitarias (Agencia Europea del Medicamento). Es decir, las personas mayores de 80 años o las que usaban verapamilo debían únicamente utilizar la dosis reducida de dabigatrán. Esta simulación asociaba el uso de dabigatrán a reducciones estadísticamente significativas de ictus y embolia sistémica [HR 0,74; IC 95%: 0,60-0,91), de ictus hemorrágico (HR 0,22; IC 95%: 0,11-0,44), de mortalidad total (HR 0,86; IC 95%: 0,75-0,98), de mortalidad cardiovascular (HR 0,80; IC 95%: 0,68-0,95), de sangrado grave (HR 0,85; IC 95%: 0,73-0,98), sangrado con riesgo vital (HR 0,72; IC 95%: 0,58- 0,91), hemorragia intracraneal (HR 0,28; IC 95%: 0,17-0,45) y de cualquier sangrado (HR 0,86; IC 95%: 0,81-0,92). Todo ello sin aumentar significativamente el sangrado digestivo grave (HR 1,23; IC 95%: 0,96-1,59).

Así pues, utilizar las recomendaciones de uso de dabigatrán según la normativa europea mejora los resultados del estudio RE-LY tanto de eficacia como de seguridad15.

 

Referencias

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En múltiples países se han publicado numerosos estudios y registros que corroboran que, en la «práctica clínica», dabigatrán tiene un excelente perfil clínico con resultados clínicos similares o incluso mejores que el estudio RE-LY (por ejemplo, en reducción de la mortalidad). A modo de ejemplo, podemos citar estudios independientes de la Food and Drug Administration26 o registros de meta-análisis incluyendo >700.000 pacientes22. También registros nacionales de países europeos (por ejemplo, de Dinamarca) reafirman o mejoran los datos del estudio RE-LY tanto para las dosis altas27 como para las dosis bajas de dabigatrán28.

Un aspecto importante de cualquier tratamiento es el estricto cumplimiento de la prescripción. En este sentido, estudios de persistencia con el fármaco muestran que esta es claramente superior a la obtenida con los dicumarínicos29.

Así mismo, en >113.000 pacientes que iniciaban tratamiento anticoagulante, dabigatrán (comparado a warfarina, rivaroxaban y apixaban) fue el fármaco que se mostró más seguro desde el punto de vista hepático, siendo el anticoagulante que menos veces motivó hospitalización por causa hepática30. Al igual que otros ACOD, dabigatrán no debe usarse en portadores de válvulas cardíacas mecánicas31.

Es sabido que la función renal suele empeorar con el paso del tiempo. Por ello, datos recientes de registros de EE.UU. han analizado la evolución de la función renal en los pacientes que iniciaron tratamiento anticoagulante con warfarina y con ACOD32. Se ha comprobado que dabigatrán y rivaroxaban se asocian a menor riesgo de deterioro renal que la warfarina. Así pues, estos datos son concordantes con datos previos que ya indicaban que DABIGATRÁN OFRECE PROTECCIÓN CONTRA EL DETERIORO DE LA FUNCIÓN RENAL EN COMPARACIÓN CON LOS DICUMARÍNICOS EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR14.

El aumento de la esperanza de vida ha comportado la coexistencia de múltiples patologías en un mismo paciente. Entre ellas destacan la cardiopatía isquémica y la FA. Se estima que durante el 2018 fueron tratados con intervencionismo coronario percutáneo (ICP) cerca de 7.000 pacientes con enfermedad arterial coronaria y FA en España33. Esto es de gran trascendencia por la necesidad de tener que realizar un tratamiento antitrombótico (para la prevención del tromboembolismo) combinado a antiagregación plaquetaria (para evitar el riesgo de trombosis del stent coronario implantado). La asociación de anticoagulantes orales (ACO) y antiagregación plaquetaria (doble o simple) para mejorar el pronóstico isquémico de estos pacientes ocasiona un marcado aumento del número de complicaciones hemorrágicas potencialmente letales34-37.

El ensayo clínico RE-DUAL PCI (Randomized Evaluation Of DUAL Antithrombotic Therapy With Dabigatran vs. Triple Therapy With Warfarin In Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention)21 (figura 5) incluyó a 2.725 pacientes con FA que fueron tratados con ICP y aleatorizados a 3 grupos: triple terapia con AVK más un inhibidor de la P2Y12 (clopidogrel o ticagrelor) y ácido acetilsalicílico (un mes si se implantaba stent metálico y 3 meses si el stent implantado era farmacoactivo), doble terapia con dabigatrán 150 mg/12 h asociado a un IP2Y12 (clopidogrel o ticagrelor) y tratamiento doble con dabigatrán 110 mg/12 h asociado a un IP2Y12 (clopidogrel o ticagrelor). Fuera de Estados Unidos los pacientes ancianos (>80 años; >70 años en Japón) fueron aleatorizados a triple terapia frente a doble terapia con dabigatrán 110 mg/12 horas.

 

FIGURA 5. ESQUEMA DE ALEATORIZACIÓN DEL ESTUDIO RE-DUAL PCI21.

 

Durante un seguimiento medio de 14 meses la incidencia de la variable principal (sangrado grave o clínicamente relevante de la International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH]) fue del 15,4% para los pacientes tratados con dabigatrán a dosis de 110 mg y del 26,9% para los que recibieron triple terapia (HR 0,52; p<0,001 para no inferioridad y p<0,001 para superioridad), así como el 20,2% para dabigatrán a dosis de 150 mg frente al 25,7% de los pacientes tratados con triple terapia (HR 0,72; p<0,001 para no inferioridad y p=0,002 para superioridad) (figura 6). La hemorragia intracraneal fue menor con dabigatrán 110 mg/12 h (0,3% frente al 1,0%; HR 0,30; p=0,06) y 150 mg/12 h en doble terapia (0,1% frente al 1,0%; HR 0,12; p=0,047) que con warfarina.

 

FIGURA 6. RE-DUAL PCI: HEMORRAGIA MAYOR O NMCR (ISTH). Abreviaciones: AVK = antagonista vitamina K; HR = hazard ratio; IC = intervalo de confianza; ISTH = International Society on Thrombosis and Haemostasis; RRA = reducción del riesgo absoluto21.

 

La variable de eficacia que incluía eventos tromboembólicos, muerte o revascularización no planeada, se midió en el brazo de triple terapia con antivitamina K frente a los dos brazos de dabigatrán en doble terapia combinados. El resultado de la incidencia de la variable de eficacia fue similar en ambos grupos (triple terapia 13,4% frente al 13,7% en los dos grupos de doble terapia; HR 1,04; p=0,005 para no inferioridad).

En el análisis de subgrupos, el beneficio de la doble terapia con dabigatrán fue consistente en los pacientes con o sin síndrome coronario agudo, diabéticos, insuficiencia renal e independientemente del tipo de stent empleado en el ICP (metálico frente a farmacoactivo) o del inhibidor P2Y12 (clopidogrel o ticagrelor).

Así pues, el estudio RE-DUAL PCI permite considerar la doble terapia con dabigatrán como la opción terapéutica preferente en los pacientes con FA que deben ser tratados con stent coronario. El aspecto más relevante del estudio RE-DUAL PCI es el favorable perfil de seguridad que aporta dabigatrán en doble terapia respecto a la triple terapia: una reducción del 48% en el riesgo de sangrado en los pacientes tratados con dabigatrán a dosis de 110 mg y del 28% en los tratados con dabigatrán a dosis de 150 mg. Debe ser enfatizado que las dosis de dabigatrán utilizadas en el RE-DUAL fueron las mismas que en el estudio RE-LY, en el que se demostró la eficacia y seguridad de ambas dosis para el tratamiento de la FA no valvular y que han sido confirmadas posteriormente en amplios registros de la vida real.

Por último, un dato muy importante en la práctica clínica diaria y que no puede ser pasado por alto es el hecho de que, por el momento, dabigatrán es el único ACOD que dispone de un antídoto específico, con efecto rápido, sostenido y completo38. Si como ya hemos comentado al principio de este artículo los pacientes con FA no valvular que son sometidos a un ICP representan un grupo de población complejo y con un alto riesgo hemorrágico, resulta particularmente importante emplear un fármaco como dabigatrán del que puede revertirse su efecto de forma casi inmediata con la administración de idarucizumab en caso de sangrado por cualquier causa o de intervención urgente.

Para una correcta evaluación fármaco-económica, no deben compararse los costes de «fármaco nuevo» frente a «fármacos antiguos», sino que deben compararse los costes de las estrategias nueva y previa, los resultados de salud obtenidos con ellas y los posibles costes/ahorros resultantes. Así pues, hay que balancear el precio de un nuevo fármaco con la reducción de costes por ictus y por monitorización (incluyendo desplazamientos, pérdidas de horas laborales del paciente o familiares, personal y material de laboratorios, etc.) que conlleva.

Debe mencionarse que probablemente el número de ictus del estudio RE-LY hubiese sido aún mayor en los pacientes tratados con warfarina si no hubiesen estado incluidos en el estudio. Esta afirmación se basa en la constatación en diversos estudios de que el tiempo de anticoagulación en rango terapéutico con dicumarínicos es mayor en ensayos clínicos que en la práctica clínica habitual.

En varios países ya se han publicado estudios que muestran que dabigatrán es coste-efectivo en diversos contextos, especialmente en los pacientes con alto riesgo de sangrado, con alto riesgo de tromboembolismo y en los contextos en los que sea difícil un buen control del INR. En España se dispone de un estudio de coste-utilidad de dabigatrán para la prevención de ictus y embolia sistémica por FA no valvular según la perspectiva del Sistema Nacional de Salud39. Este demuestra que el tratamiento con dabigatrán resulta una estrategia eficiente en comparación con warfarina y con el patrón de prescripción habitual; en ambas comparaciones realizadas, los valores de la razón coste-efectividad incremental estuvieron por debajo del umbral de 30.000 euros/año de vida ajustado por calidad. Desde la perspectiva de la sociedad, dabigatrán sería además una estrategia dominante que aporta más efectividad y menores costes que las dos alternativas evaluadas.

 

Referencias

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Desde la presentación del estudio pivotal de dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular (estudio RE-LY), han sido numerosos los datos positivos obtenidos. En este estudio, dabigatrán se mostró como una excelente alternativa a la warfarina por ser más eficaz y más seguro que el tratamiento dicumarínico. Estos datos se han corroborado en múltiples subestudios y en diversos contextos de práctica clínica.

Todo ello, junto a la disponibilidad de un agente de reversión para situaciones de urgencia, hacen que dabigatrán deba considerarse un tratamiento de primera línea para la prevención del tromboembolismo en la fibrilación auricular no valvular.

 

DAB1254.02.2021

Última actualización 25/09/2020