Dabigatrán

 

Dabigatrán etexilato es el profármaco de dabigatrán, una molécula eficaz, no peptídica que inhibe específicamente y de manera reversible la trombina, tanto libre como ligada al trombo, ligándose al sitio activo de la molécula de trombina1.

ras su administración oral, dabigatrán etexilato es absorbido e hidrolizado rápidamente a su forma activa dabigatrán. Las concentraciones de dabigatrán y sus efectos anticoagulantes son dependientes de la dosis y predecibles, con un pico plasmático entre 0,5 y 2 h (promedio 1,5 h) tras su administración oral2.

Dabigatrán etexilato ofrece potenciales ventajas sobre los anticoagulantes existentes para la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y arterial1. Tiene un rápido comienzo de acción y un efecto anticoagulante predecible, por lo que no requiere monitorización en laboratorio1. Su vida media es de 12-17 h y presenta pocas interacciones con otros fármacos con un rango de ventana terapéutica fijo3. La excreción renal es la vía de eliminación predominante (hasta un 80%)2.

Dabigatrán prolonga el TTPa, el TT y el TCE. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes dabigatrán tiene un efecto relativamente pequeño sobre el TP y el INR2.

Existe una correlación lineal entre el TTPa, el TT y el TCE con la concentración plasmática de dabigatrán, lo que confirma la predecibilidad de la farmacodinámica y farmacocinética de dabigatrán1.

Con excepción de los individuos con insuficiencia renal, en los que se debe valorar el riesgo hemorrágico, la reducción de la dosis no está indicada; independientemente del sexo, el peso corporal o la etnia1.

Dabigatrán está indicado en4,5:

  • Profilaxis de la TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla programada.
  • Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
    • Ictus o ataque isquémico transitorio previo.
    • Insuficiencia cardíaca ≥ clase II de la escala de la New York Heart Association.
    • Edad > 75 años.
    • Diabetes mellitus.
    • Hipertensión.
  • Tratamiento y prevención secundaria de la TEV.

Dabigatrán etexilato ha demostrado su eficacia en varios estudios clínicos para la prevención de la TEV en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera o rodilla, en la prevención de ictus en pacientes con FANV y en el tratamiento y prevención secundaria de la TEV aguda6.

Tras demostrar su no inferioridad respecto a la heparina y un aceptable rango de seguridad en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE, dabigatrán etexilato fue aprobado por la Food and Drug Administration y posteriormente en Europa para la profilaxis primaria en cirugía ortopédica de reemplazo de cadera y rodilla. El estudio Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) evaluó la profilaxis de la enfermedad tromboembólica en pacientes con FANV y alto riesgo de ictus y demostró que dabigatrán en dosis de 150 mg reduce significativamente la incidencia de ictus trombóticos y hemorrágicos en comparación con warfarina, con similar gravedad de riesgo hemorrágico7.

El estudio RE-LY asignó de forma aleatoria a 18.113 pacientes con FA y al menos 1 factor de riesgo de ictus a recibir de forma ciega 2 dosis fijas de dabigatrán (110 o 150 mg/2 veces al día) o la dosis ajustada en abierto de warfarina titulada para un INR de 2-3. El estudio RE-LY demostró que el tratamiento con 150 mg de dabigatrán 2 veces al día era superior al tratamiento con warfarina en la prevención del ictus o la embolia sistémica y que la administración de 110 mg de dabigatrán 2 veces al día reducía significativamente la hemorragia mayor en comparación con warfarina3,8. Estos hallazgos condujeron a la aprobación de dabigatrán para pacientes con FA en 81 países3.

El estudio a largo plazo de extensión multicéntrico del tratamiento de dabigatrán en pacientes con FA (estudio RELY-ABLE) se diseñó para proporcionar información adicional sobre los efectos a largo plazo de las 2 dosis de dabigatrán en pacientes que habían completado el estudio RE-LY mediante un seguimiento medio de los pacientes con dabigatrán de 2,25 años. Los resultados del estudio RELY-ABLE confirmaron la eficacia y el perfil de seguridad de dabigatrán3,4.

Dabigatrán etexilato se presenta en cápsulas duras de 150 y 110 mg4,5,9. La dosis diaria recomendada es de 150 mg/12 h.

  • Se emplearán 150 mg o 110 mg cada 12 h, en función del riesgo individual de ictus tromboembólico o de hemorragia, en los siguientes casos:
    • Pacientes entre 75-80 años.
    • Pacientes con insuficiencia renal moderada.
    • Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico.
    • Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia.
  • Se empleará la dosis de 110 mg/12 h en:
    • Pacientes ≥ 80 años de edad.
    • Pacientes en tratamiento concomitante con verapamilo.

Hasta un 80% del dabigatrán circulante no transformado y pequeñas cantidades de glucurónidos de dabigatrán se excretan por vía renal. Por tanto, la reducción de la función renal produce concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán y una prolongación de la vida media del fármaco2. Consecuentemente, la insuficiencia renal merece una consideración especial, ya que incrementa el riesgo de hemorragia en pacientes con FA. El control renal es necesario para seleccionar la dosis más adecuada de cada ACOD en función del perfil del paciente4, aunque las guías no recomiendan su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 mL/min debido a la poca evidencia disponible10.

La función renal se evaluará en todos los pacientes4,9:

  • Antes de iniciar el tratamiento. Con el fin de excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 mL/min).
  • Durante el tratamiento. Cuando se sospeche una disminución de la función renal (p. ej., hipovolemia, deshidratación, y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos).
  • Adicionalmente, en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes > 75 años.
  • Como mínimo una vez al año o más frecuentemente si hay sospecha de deterioro renal (p. ej., hipovolemia, deshidratación, medicaciones nefrotóxicas).
  • Estrecha monitorización clínica en situaciones de alto riesgo de hemorragia.

Los pacientes en tratamiento con anticoagulantes que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia7. Dabigatrán es el único ACOD que dispone de un agente de reversión, idarucizumab4. Idarucizumab está indicado en pacientes adultos tratados con dabigatrán cuando se necesita una reversión rápida de sus efectos anticoagulantes: intervenciones quirúrgicas o procedimientos urgentes y en el caso de hemorragias potencialmente mortales o no controladas4,11.

Idarucizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado que antagoniza total y específicamente la actividad anticoagulante de dabigatrán en cuestión de minutos y ha mostrado una muy elevada efectividad en estudios de práctica clínica. Se administra en forma de infusión intravenosa rápida (2 viales de 2,5 g consecutivos) sin necesidad de pruebas de coagulación complejas. Idarucizumab está indicado para pacientes bajo el efecto anticoagulante de dabigatrán que presenten una hemorragia aguda grave o en órgano crítico y/o precisen la realización de cirugía o procedimientos invasivos urgentes de alto riesgo hemorrágico en las 8 h siguientes12.

El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 h después de la administración de idarucizumab, siempre y cuando el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya alcanzado una hemostasia adecuada11.

  1. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost. 2009;15 Suppl 1:9S-16S.
  2. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123:1436-50.
  3. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013;128:237-43.
  4. Prieto Díaz MA, Prieto González S. Manejo de la anticoagulación con dabigatrán. Boehringer Ingelheim.
  5. Ficha técnica de dabigatrán (Pradaxa®). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf.
  6. Blommel ML, Blommel AL. Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2011;68:1506-19.
  7. Arribalzaga Juaristi K, Asenjo Correa S, Cesar Pérez JM, Llamas Sillero P, Oña Compán F, Rodriguez Huerta AM, et al. Guía de uso de dabigatrán etexilato (Pradaxa®) en la prevención del ictus y embolismo sistémico en los pacientes con fibrilación auricular no valvular y otros factores de riesgo. Asociación Madrileña de Hematología y Hemoterapia (AMHH). Septiembre 2012.
  8. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  9. Informe de Posicionamiento Terapéutico UT_ACOD/V5/21112016. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Madrid: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; 2016.
  10. Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular. Guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular, desarrollada en colaboración con la EACTS. Rev Esp Cardiol. 2017;70(1):50.e1-e84.
  11. Ficha técnica de Praxbind® (idarucizumab). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003986/WC500197462.pdf.
  12. Vivas D, Roldán I, Ferrandis R, Marín F, Roldán V, Tello-Montoliu A, et al. Manejo perioperatorio y periprocedimiento del tratamiento antitrombótico: documento de consenso de SEC, SEDAR, SEACV, SECTCV, AEC, SECPRE, SEPD, SEGO, SEHH, SETH, SEMERGEN, SEMFYC, SEMG, SEMICYUC, SEMI, SEMES, SEPAR, SENEC, SEO, SEPA, SERVEI, SECOT y AEU. Rev Esp Cardiol. 2018. DOI:10.1016/j.recesp.2018.01.001.

ACV: Accidente cerebrovascular
AIT: Accidente isquémico transitorio
ClCr: Aclaramiento de creatinina
AVK: Antagonistas de la vitamina K
ACOD: Anticoagulantes orales de acción directa
INR: Cociente internacional normalizado
CPRE: Colangiografía retrógrada endoscópica
CCP: Concentrado de complejo protrombínico
FA: Fibrilación auricular
FANV: Fibrilación auricular no valvular
HBPM: Heparina de bajo peso molecular
SAF: Síndrome antifosfolípido
SCA: Síndrome coronario agudo
TCE: Tiempo de coagulación de ecarina
TP: Tiempo de protrombina
TT: Tiempo de trombina
TTd: Tiempo de trombina diluido
TTPa: Tiempo de tromboplastina parcial activado
TEP: Tromboembolia pulmonar

Última actualización 08/11/2018
Uso de cookies
Esta página Web utiliza Cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y analizar los hábitos de navegación del usuario. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración de cookies u obtener más información visitando nuestra Política de Cookies.