¿Cómo manejar dabigatrán?

 

Las Guías de Práctica Clínica de la European Society of Cardiology de 2016 establecen una recomendación clase I, nivel de evidencia A para los ACOD —apixaban, dabigatrán, edoxabán o rivaroxaban— en pacientes con FANV cuando la anticoagulación oral esté indicada (CHA2DS2-VASc ≥ 2), con preferencia frente a los fármacos AVK.

Se consideran valvulares aquellos pacientes portadores de prótesis valvular mecánica o bien afectados de una estenosis mitral grave, y en estos pacientes está recomendada la anticoagulación con AVK. Excepto en este subgrupo concreto de pacientes, los ACOD deberían ser el tratamiento de elección considerando que, como recogen las Guías, en los metaanálisis publicados han mostrado ser más seguros y en algunos casos más efectivos que los AVK en la prevención de ictus.

En los pacientes con FANV en tratamiento anticoagulante con AVK que no mantengan un buen control del INR pese a un adecuado cumplimiento, está indicado cambiar a un ACOD. Para ello se puede calcular el tiempo en rango terapéutico, que permite estimar qué porcentaje de tiempo pasa el paciente bajo unos niveles de anticoagulación adecuados, que prevengan el ictus y no supongan un riesgo importante de hemorragia.

Algunos parámetros clínicos permiten identificar a los pacientes que presumiblemente no mantendrán unos buenos tiempos en rango terapéutico, y se recogen en la escala SAMe-TT2R2 (valores > 2 en esta escala suponen una alta probabilidad de mal control del INR, por lo que estos pacientes se beneficiarían del tratamiento con ACOD).

 

Algoritmo de tratamiento anticoagulante en el paciente con fibrilación auricular según las Guías de Práctica Clínica de la European Society of Cardiology de 2016.
ACV: accidente cerebrovascular; ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; AVK: antagonistas de la vitamina K; CHA2DS2-VASc: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años (doble), diabetes mellitus , idus (doble), enfermedad vascular, edad 65-74 años y sexo (mujer); OI: orejuela izquierda.
aIncluye a mujeres sin otros factores de riesgo de ACV.
blla B para mujeres con un solo factor de riesgo de ACV adicional. 
cl B para pacientes con válvulas cardíacas mecánicas o estenosis mitral.

 

Bibliografía:

Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GY. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score. Chest. 2013;144:1555-63.

Freedman B, Potpara TS, Lip GY. Stroke prevention in atrial fibrillation. Lancet. 2016;388:806-17.

Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962.

El tratamiento con AVK precisa varias dosis hasta alcanzar niveles de anticoagulación apropiados y sus efectos tardan más en desaparecer. Sin embargo, en el tratamiento con dabigatrán, el paciente está anticoagulado desde la primera dosis. Por ello el paso de AVK a dabigatrán es muy sencillo; asumiendo que la anticoagulación se alcanza en el momento de iniciar el fármaco, solo cabe esperar a que el INR del paciente esté por debajo de 2 para poder empezar con dabigatrán.

En los pacientes heparinizados, el cambio a dabigatrán se realizará administrando dabigatrán en lugar de la dosis de heparina prevista.

La concentración máxima del fármaco se alcanzará a las 0,5-2 h tras la administración de la dosis, con una semivida de 12-14 h, por lo que conocer la farmacocinética ayudará a tomar decisiones en las distintas situaciones clínicas a las que nos enfrentemos.

 

Bibliografía:

Guía de Prescripción de Pradaxa® (dabigatrán etexilato). Pradaxa®: SPC, 2016.

La dosis habitual de dabigatrán es de 300 mg/día, repartidos en 1 cápsula de 150 mg cada 12 h. Dabigatrán puede administrarse también en dosis reducida, de 220 mg/día, que consiste en 2 cápsulas de 110 mg separadas 12 h.

La dosis reducida está indicada en pacientes de 80 años o mayores o bien en aquellos pacientes que estén en tratamiento concomitante con verapamilo. Dado que el 85% de la eliminación de dabigatrán se produce por vía renal, cabe considerar también la posibilidad de prescribir la dosis reducida a aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr: 30-50 mL/min), individualizando según el riesgo hemorrágico y trombótico. No está indicado el uso de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30%). Por ello se recomienda evaluar la función renal antes del inicio del fármaco, y posteriormente de forma anual, con controles adicionales en situaciones clínicas especiales en las que podría haberse deteriorado la función renal (casos de deshidratación, tratamiento concomitante con fármacos potencialmente nefrotóxicos, etc.).

La dosis reducida puede considerarse, en otros casos, individualizando según el riesgo trombótico y hemorrágico del paciente. Son ejemplo de ello los pacientes entre 75 y 80 años, los pacientes con bajo peso corporal, los que presentan un elevado riesgo de hemorragia (trombocitopenias, trastornos de la coagulación, etc.) o aquellos con gastropatía conocida (reflujo gastroesofágico importante, gastritis o esofagitis).

 

Bibliografía:

Domènech P, Fontcuberta J, García-Frade LJ, López-Fernández MF, Marco P, Vicente V. Uso del dabigatrán en situaciones especiales. Madrid: Acción Médica; 2009.

A diferencia de otros ACOD, dabigatrán no tiene metabolismo hepático por la vía de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, por lo que no interaccionará con fármacos que se metabolicen por esta vía. Dabigatrán tampoco se metaboliza por la vía del citocromo P450 y no interacciona con los fármacos que utilizan esta vía.

No se recomienda el uso concomitante con otros fármacos anticoagulantes.

Está contraindicado el uso concomitante de dabigatrán con los inhibidores potentes de la GP-P: ketoconazol (por vía sistémica), ciclosporina, itraconazol o dronedarona. Dado que los estudios in vitro sugieren una inhibición potente de la GP-P, no se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus pese a que faltan datos clínicos (la experiencia clínica con everolimus sugiere una inhibición menos potente de la esperada, pero es muy limitada).

Los fármacos que tengan un efecto inhibidor de la GP-P aumentarán las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, mientras que los inductores de la GP-P comportarán una disminución de estas. Concentraciones plasmáticas aumentadas con: amiodarona, verapamilo, quinidina, claritromicina y ticagrelor. Concentraciones plasmáticas disminuidas con: rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina y fenitoína.

El tratamiento concomitante con verapamilo conlleva prescripción de dosis reducida de dabigatrán (110 mg/12 h).

El riesgo de hemorragia puede aumentar en pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina.

 

Bibliografía:

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

Ficha técnica de dabigatrán (Pradaxa®). Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf.

Cualquier paciente anticoagulado debe comprender los riesgos y los beneficios del tratamiento que se le ha prescrito.

En el momento de prescribir un fármaco anticoagulante hay que informar al paciente de las indicaciones de dicho tratamiento; en qué consiste la FA y por qué es importante prevenir el ictus. La comprensión por parte del paciente y la toma de decisiones compartidas son fundamentales a la hora de asegurar una buena adherencia terapéutica. Debe ser consciente de lo que supone estar anticoagulado e informar siempre a todos los profesionales sanitarios responsables de su asistencia y seguimiento. Tiene que ser capaz de detectar las situaciones de potencial riesgo de hemorragia y saber cómo actuar en dicho momento; en qué casos deberá acudir a Urgencias, cuándo debe consultar con su médico de familia y alertar a los demás especialistas de su medicación. En los pacientes con dificultades de comprensión, o de edad avanzada, conviene informar también a los familiares cercanos prestando especial atención a quienes asuman el rol de cuidadores principales. Deben saber cómo actuar ante eventuales problemas del cumplimiento o errores en la toma del fármaco; qué hacer en caso de olvido de dosis o de sobredosificación.

El envase de Pradaxa® contiene una tarjeta para el paciente con la información fundamental que debe conocer.

Es recomendable instar al paciente a leer esta tarjeta y a llevarla siempre consigo para poder mostrarla a los diferentes profesionales sanitarios que le atiendan.

 

Bibliografía:

Federación Española de Asociaciones de Anticoagulados (FEASAN). Disponible en: www.anticoagulados.info.

Con los ACOD se puede tomar una dosis olvidada hasta que haya transcurrido el 50% del intervalo de dosificación. Por tanto, en el caso de dabigatrán, el paciente puede tomar una dosis olvidada hasta 6 h después de la programada.

Pasadas estas 6 h, ya no se recomienda recuperar la dosis perdida, sino continuar la pauta de una cápsula cada 12 h. El paciente debe conocer bien los riesgos del olvido de una dosis, ser consciente de la importancia de la anticoagulación en su caso y del cumplimiento terapéutico.

Dado que el efecto anticoagulante de dabigatrán se consigue desde la primera dosis (con una concentración máxima a los 30-120 min de la toma del fármaco), no hace falta administrar tratamientos adyuvantes o complementarios; contrariamente a lo que sucede con los AVK, que precisan de heparinización hasta asegurar un INR en rango terapéutico.

 

Bibliografía:

Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17:1467-507.

En caso de que, por error, el paciente tome una dosis doble de dabigatrán, se puede optar por renunciar a la próxima dosis planificada (es decir, después de 12 h) y reiniciar la toma después de 24 h. Ante una sobredosificación mayor se debe considerar el riesgo de hemorragia. Para ello hay que tener en cuenta los antecedentes, las comorbilidades y otros tratamientos del paciente; así como realizar una exploración física completa.

Las pruebas de coagulación pueden ser un soporte a la hora de valorar la intensidad de la anticoagulación, pero deben interpretarse con precaución. Teniendo en cuenta que el 85% de la eliminación de dabigatrán se produce por vía renal, conviene monitorizar la diuresis del paciente con sobredosificación y asegurar que esta es adecuada.

En casos de hemorragias potencialmente mortales, dabigatrán cuenta con un agente de reversión específico (idarucizumab) de uso hospitalario y que puede administrarse en los Servicios de Urgencias. Se consigue así una reversión rápida y eficaz de la anticoagulación con dabigatrán, sin efecto rebote.

También se puede considerar el uso de concentrados de factores de la coagulación (activados o no activados), así como del factor VIIa recombinante (aunque faltan datos sobre la utilidad y el potencial efecto tromboembólico secundario). Pese a que la experiencia clínica ha demostrado una utilidad limitada, conviene saber que dabigatrán es dializable en caso de sobredosificación.

 

Bibliografía:

Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17:1467-507.

No hay que realizar controles periódicos de la coagulación a los pacientes en tratamiento con dabigatrán.

El efecto anticoagulante se consigue desde la primera toma del fármaco y sin precisar ajustes de dosis. En estos pacientes el INR no aportará información relevante ni es útil para monitorizar el tratamiento. Las alteraciones en las pruebas de coagulación deben interpretarse con cautela y no permiten determinar el efecto anticoagulante, aunque pueden utilizarse para obtener una orientación del riesgo de hemorragia en situaciones de riesgo (pacientes con sobredosificación o que precisen una cirugía urgente). Es importante recordar que los resultados de las pruebas de coagulación pueden variar en función de la concentración plasmática: serán más altos a las 2 h de la administración del fármaco (concentración plasmática máxima) que a las 10-16 h (concentración plasmática mínima o concentración valle, momento en el que idealmente debería obtenerse la muestra para una correcta valoración). El TT es muy sensible al tratamiento con dabigatrán y permite detectar el efecto anticoagulante, aunque no muestra una buena correlación con las concentraciones plasmáticas del fármaco. El TTd y el TTPa pueden estar aumentados. Un valor de TTd > 65 s antes de la siguiente dosis se corresponde aproximadamente con una concentración plasmática de dabigatrán > 200 ng/mL; lo que supone un riesgo alto de hemorragia.

El TTPa (cuyos valores normales oscilan entre 24 y 35 s) indicará riesgo de hemorragia aumentado cuando esté por encima del doble del límite superior de la normalidad. El TCE es una prueba específica de generación de trombina y parece tener una buena correlación con los valores plasmáticos de dabigatrán.

 

Bibliografía:

Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost. 2012;107:985-97.

Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, et al. Dabigatran etexilate—a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103:1116-27.

Las punciones para extracción de muestras para análisis no suponen un riesgo especial y pueden realizarse sin necesidad de retirar el fármaco, recordando la importancia de la compresión local para minimizar la aparición de hematomas.

Las inyecciones intramusculares son una práctica común en Atención Primaria y pueden generar dudas en el paciente anticoagulado. En principio, conllevan un bajo riesgo de hemorragia y no requieren la retirada de dabigatrán.

Sin embargo, es recomendable administrarlas en el momento de concentración plasmática mínima; es decir, a las 10-16 h posteriores a la toma de la última dosis. Se recomienda aplicar compresión mantenida en la zona de administración para minimizar el riesgo de hematoma.

Las infiltraciones periarticulares suponen un bajo riesgo de hemorragia y las recomendaciones son las mismas que para las inyecciones intramusculares; sin embargo, las infiltraciones intraarticulares conllevan riesgo de hemartrosis. Habrá que individualizar cada caso, estudiando riesgos y beneficios y valorando la indicación del procedimiento que se va a realizar. En pacientes con riesgo de hemorragia y de bajo riesgo trombótico se puede suspender puntualmente una dosis de dabigatrán y reiniciarlo 12 h después.

 

Bibliografía:

Domènech P, Fontcuberta J, García-Frade LJ, López-Fernández MF, Marco P, Vicente V. Uso del dabigatrán en situaciones especiales. Madrid: Acción Médica; 2009.

El uso de dabigatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 mL/min). Puede iniciarse ajustando la dosis si existe riesgo hemorrágico en insuficiencia renal moderada, aunque conviene ir monitorizando la función renal para retirar el fármaco si es preciso. En los pacientes con hemorragia activa clínicamente relevante está contraindicado el uso de dabigatrán, como el de cualquier otro anticoagulante. También está contraindicado en la insuficiencia hepática o en la enfermedad hepática grave. Habrá que considerar las situaciones de alto riesgo de hemorragia, pues también supondrán una contraindicación para el tratamiento anticoagulante: hemorragia intracraneal reciente, neoplasia con alto riesgo de hemorragia, presencia de varices esofágicas, úlcera gástrica activa, aneurismas vasculares mayores del sistema nervioso central, malformaciones arteriovenosas con riesgo de hemorragia, etc.

Hay que plantear la retirada del tratamiento cuando se sospeche una hemorragia y mientras se esclarece el origen de esta: descenso brusco de la presión arterial, taquicardia, descenso del hematocrito, etc.

En algunos casos dabigatrán se administrará de forma concomitante con fármacos antiagregantes plaquetarios, por lo que estos pacientes tendrán un riesgo mayor de hemorragia.

Es fundamental individualizar cada caso sopesando riesgos y beneficios y, en caso de duda, consultar con un especialista en Hematología y coagulación.

 

Bibliografía:

Ficha técnica de dabigatrán (Pradaxa®). Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf.

Guía de Prescripción de Pradaxa® (dabigatrán etexilato). Pradaxa®: SPC, 2016.

ACV: Accidente cerebrovascular
AIT: Accidente isquémico transitorio
ClCr: Aclaramiento de creatinina
AVK: Antagonistas de la vitamina K
ACOD: Anticoagulantes orales de acción directa
INR: Cociente internacional normalizado
CPRE: Colangiografía retrógrada endoscópica
CCP: Concentrado de complejo protrombínico
FA: Fibrilación auricular
FANV: Fibrilación auricular no valvular
HBPM: Heparina de bajo peso molecular
SAF: Síndrome antifosfolípido
SCA: Síndrome coronario agudo
TCE: Tiempo de coagulación de ecarina
TP: Tiempo de protrombina
TT: Tiempo de trombina
TTd: Tiempo de trombina diluido
TTPa: Tiempo de tromboplastina parcial activado
TEP: Tromboembolia pulmonar
TEV: Tromboembolia venosa
TVP: Trombosis venosa profunda

Última actualización 08/11/2018
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