Acerca del manejo de dabigatrán

¿Cómo manejar dabigatrán?

 

Las Guías de Práctica Clínica de la European Society of Cardiology de 2016 establecen una recomendación clase I, nivel de evidencia A para los ACOD —apixaban, dabigatrán, edoxabán o rivaroxaban— en pacientes con FANV cuando la anticoagulación oral esté indicada (CHA2DS2-VASc ≥ 2), con preferencia frente a los fármacos AVK14.

En los pacientes portadores de prótesis valvular mecánica o afectados por una estenosis mitral grave, estaría recomendada la anticoagulación con AVK. Con excepción de este subgrupo concreto de pacientes y tal y como recomiendan las guías, los ACOD deberían ser el tratamiento de elección considerando que, en los metaanálisis publicados han mostrado ser más seguros y en algunos casos más efectivos que los AVK en la prevención de ictus14.

En los pacientes con FANV en tratamiento anticoagulante con AVK que no mantengan un buen control del INR pese a un adecuado cumplimiento, está indicado cambiar a un ACOD. Para ello se puede calcular el tiempo en rango terapéutico, que permite estimar qué porcentaje de tiempo pasa el paciente bajo unos niveles de anticoagulación adecuados, que prevengan el ictus y no supongan un riesgo importante de hemorragia.

Algunos parámetros clínicos permiten identificar a los pacientes que presumiblemente no mantendrán unos buenos tiempos en rango terapéutico, y se recogen en la escala SAMe-TT2R2 (valores > 2 en esta escala suponen una alta probabilidad de mal control del INR, por lo que estos pacientes se beneficiarían del tratamiento con ACOD)15, 16.

 

 

Algoritmo de tratamiento anticoagulante en el paciente con fibrilación auricular según las Guías de Práctica Clínica de la European Society of Cardiology de 2016.

ACV: accidente cerebrovascular; ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; AVK: antagonistas de la vitamina K; CHA2DS2-VASc: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años (doble), diabetes mellitus , idus (doble), enfermedad vascular, edad 65-74 años y sexo (mujer); OI: orejuela izquierda.

  1. Incluye a mujeres sin otros factores de riesgo de ACV.
  2. lla B para mujeres con un solo factor de riesgo de ACV adicional.
  3. l B para pacientes con válvulas cardíacas mecánicas o estenosis mitral.

 


 

Bibliografía14-16:

  1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50:e1-e88.
  2. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GYH. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT(2)R(2) score. Chest. 2013;144:1555-63.
  3. Freedman B, Potpara TS, Lip GY. Stroke prevention in atrial fibrillation. Lancet. 2016;388:806-17

El tratamiento con AVK precisa varias dosis hasta alcanzar niveles de anticoagulación apropiados y sus efectos tardan más en desaparecer. Sin embargo, en el tratamiento con dabigatrán, el paciente está anticoagulado desde la primera dosis. Por ello el paso de AVK a dabigatrán es muy sencillo; asumiendo que la anticoagulación se alcanza en el momento de iniciar el fármaco, solo se requiere esperar a que el INR del paciente esté por debajo de 2 para poder empezar con dabigatrán.

 

 

En los pacientes heparinizados, el cambio a dabigatrán se realizará administrando dabigatrán en lugar de la dosis de heparina prevista.

La concentración máxima del fármaco se alcanzará a las 0,5-2 h tras la administración de la dosis, con una semivida de 12-14 h, por lo que conocer la farmacocinética ayuda a tomar decisiones en las distintas situaciones clínicas a las que nos enfrentemos.

 


 

Bibliografía17:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Guía de Prescripción de Pradaxa® (dabigatrán etexilato). 2019.

La dosis habitual de dabigatrán es de 300 mg/día, administrados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Dabigatrán puede administrarse también en dosis reducida, de 220 mg/día, que consiste en 2 cápsulas de 110 mg separadas 12 h.

La dosis baja de 110 mg está indicada en pacientes de 80 años o mayores o bien en aquellos pacientes que estén en tratamiento concomitante con verapamilo.

Existen otras circunstancias en las que puede considerarse la selección de la dosis baja de dabigatrán, en base a la evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de hemorragia del paciente. Son ejemplo de ello los pacientes entre 75 y 80 años, los pacientes con bajo peso corporal, los que presentan un elevado riesgo de hemorragia (trombocitopenias, trastornos de la coagulación, etc.) o aquellos con gastropatía conocida (reflujo gastroesofágico importante, gastritis o esofagitis).

 


 

Bibliografía1:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.

A diferencia de otros ACOD, dabigatrán no tiene metabolismo hepático por la vía de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, por lo que no interaccionará con fármacos que se metabolicen por esta vía. Dabigatrán tampoco se metaboliza por la vía del citocromo P450 y no interacciona con los fármacos que utilizan esta vía.

No se recomienda el uso concomitante con otros fármacos anticoagulantes.

Está contraindicado el uso concomitante de dabigatrán con los inhibidores potentes de la GP-P: ketoconazol (por vía sistémica), ciclosporina, itraconazol o dronedarona y asociación en dosis fijas glecaprevir/pibrentasvir. Dado que los estudios in vitro sugieren una inhibición potente de la GP-P, no se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus pese a que faltan datos clínicos (la experiencia clínica con everolimus sugiere una inhibición menos potente de la esperada, pero es muy limitada).

Los fármacos que tengan un efecto inhibidor de la GP-P aumentarán las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, mientras que los inductores de la GP-P comportarán una disminución de estas:

  • Concentraciones plasmáticas aumentadas con: amiodarona, verapamilo, quinidina, claritromicina y ticagrelor.
  • Concentraciones plasmáticas disminuidas con: rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina y fenitoína.

El tratamiento concomitante con verapamilo conlleva prescripción de dosis reducida de dabigatrán (110 mg/12 h).

El riesgo de hemorragia puede aumentar en pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina.

 


 

Bibliografía1:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.

Cualquier paciente anticoagulado debe comprender los riesgos y los beneficios del tratamiento que se le ha prescrito.

En el momento de prescribir un fármaco anticoagulante hay que informar al paciente de las indicaciones de dicho tratamiento; en qué consiste la FA y por qué es importante prevenir el ictus. La comprensión por parte del paciente y la toma de decisiones compartidas son fundamentales a la hora de asegurar una buena adherencia terapéutica. Debe ser consciente de lo que supone estar anticoagulado e informar a todos los profesionales sanitarios responsables de su asistencia y seguimiento. Tiene que ser capaz de detectar las situaciones de potencial riesgo de hemorragia y saber cómo actuar en dicho momento; en qué casos deberá acudir a Urgencias, cuándo debe consultar con su médico de familia y alertar a los demás especialistas de su medicación. En los pacientes con dificultades de comprensión, o de edad avanzada, conviene informar también a los familiares cercanos prestando especial atención a quienes asuman el rol de cuidadores principales. Deben saber cómo actuar ante eventuales problemas del cumplimiento o errores en la toma del fármaco; qué hacer en caso de olvido de dosis o de sobredosificación.

El envase de Pradaxa® contiene una tarjeta para el paciente con la información fundamental que debe conocer.

Es recomendable instar al paciente a leer esta tarjeta y a llevarla siempre consigo para poder mostrarla a los diferentes profesionales sanitarios que le atiendan.

 


 

Bibliografía18:

  1. FEASAN. Federación Española de Asociaciones de Anticoagulados. Available from: http://anticoagulados.info/.

Con los ACOD se puede tomar una dosis olvidada hasta que haya transcurrido el 50% del intervalo de dosificación. Por tanto, en el caso de dabigatrán, el paciente puede tomar una dosis olvidada hasta 6 h después de la programada19.

Pasadas estas 6 h, ya no se recomienda recuperar la dosis perdida, sino continuar la pauta de una cápsula cada 12 h. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas1, 19.

El paciente debe conocer bien los riesgos del olvido de una dosis, ser consciente de la importancia de la anticoagulación en su caso y del cumplimiento terapéutico.

 


 

Bibliografía1,19:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.
  1. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39:1330-93.

En caso de que, por error, el paciente tome una dosis doble de dabigatrán, se puede optar por renunciar a la próxima dosis planificada (es decir, después de 12 h) y reiniciar la toma después de 24 h. Ante una sobredosificación mayor se debe considerar el riesgo de hemorragia. Para ello hay que tener en cuenta los antecedentes, las comorbilidades y otros tratamientos del paciente; así como realizar una exploración física completa19.

Las pruebas de coagulación pueden ser un soporte a la hora de valorar la intensidad de la anticoagulación. Niveles normales de TTPa pueden excluir niveles elevados de dabigatrán, sin embargo hay que recordar que esta prueba es cualitativa19.

En casos de hemorragias potencialmente mortales, dabigatrán cuenta con un agente de reversión específico (idarucizumab) de uso hospitalario y que puede administrarse en los Servicios de Urgencias. Se consigue así una reversión rápida y eficaz de la anticoagulación con dabigatrán, sin efecto rebote1.

También se puede considerar el uso de concentrados de factores de la coagulación (activados o no activados), así como del factor VIIa recombinante (aunque faltan datos sobre la utilidad y el potencial efecto tromboembólico secundario). Pese a que la experiencia clínica ha demostrado una utilidad limitada, conviene saber que, dado que la unión a proteínas es baja, dabigatrán es dializable en caso de sobredosificación1.

 


 

Bibliografía1,19:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.
  1. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39:1330-93.

Aunque, en general, Pradaxa® no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación, la medición de la anticoagulación debida a dabigatrán puede ser de ayuda para detectar una exposición excesiva a dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales1.

El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulación de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar información útil, pero los resultados se deben interpretar con precaución debido a la variabilidad entre pruebas. La prueba del INR es poco fiable en pacientes en tratamiento con Pradaxa® y se han notificado aumentos de INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas de INR1.

El TTPa provee una estimación cualitativa del efecto anticoagulante de dabigatrán; un valor normal, siempre que se utilicen reactivos, excluye niveles significativos del fármaco si un reactante sensible es usado, mientras que un TTPa prolongado sugiere niveles en rango terapéutico o supraterapéutico20.

El tiempo de trombina (TT) es la prueba más sensible para detectar la presencia de dabigatrán, incluso a muy bajas concentraciones del fármaco. Un TT en rango normal excluye la presencia de concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes (que pueden contribuir a hemorragia o a riesgo de hemorragia en cirugía) de dabigatrán, pero un TT prolongado no logra discriminar entre concentraciones clínicamente importantes o niveles insignificantes21.

El TCE es una prueba específica de generación de trombina y parece tener una buena correlación con los valores plasmáticos de dabigatrán1.

Es importante recordar que los resultados de las pruebas de coagulación pueden variar en función de la concentración plasmática: serán más altos a las 2 h de la administración del fármaco (concentración plasmática máxima) que a las 10-16 h (concentración plasmática mínima o concentración valle, momento en el que idealmente debería obtenerse la muestra para una correcta valoración)1, 22.

Concentración plasmática de dabigatrán, tiempo de trombina (A) y tiepo de trombina diluido (B)22.

 

 


 

Bibliografía1,20-22:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.
  1. Enriquez A, Baranchuk A, Corbalan R. [Management of bleeding associated with direct oral anticoagulants: update on reversal strategies]. Rev Med Chil. 2019;147:73-82.
  2. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, Dobesh PP, Doherty JU, Eikelboom JW, et al. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70:3042-67.
  3. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103:1116-27.

Las punciones para extracción de muestras para análisis no suponen un riesgo especial y pueden realizarse sin necesidad de retirar el fármaco, recordando la importancia de la compresión local para minimizar la aparición de hematomas.

Las inyecciones intramusculares son una práctica común en Atención Primaria y pueden generar dudas en el paciente anticoagulado. En principio, conllevan un bajo riesgo de hemorragia y no requieren la retirada de dabigatrán.

Sin embargo, es recomendable administrarlas en el momento de concentración plasmática mínima; es decir, a las 10-16 h posteriores a la toma de la última dosis. Se recomienda aplicar compresión mantenida en la zona de administración para minimizar el riesgo de hematoma.

Las infiltraciones periarticulares suponen un bajo riesgo de hemorragia y las recomendaciones son las mismas que para las inyecciones intramusculares; sin embargo, las infiltraciones intraarticulares conllevan riesgo de hemartrosis. Habrá que individualizar cada caso, estudiando riesgos y beneficios y valorando la indicación del procedimiento que se va a realizar. En pacientes con riesgo de hemorragia pero bajo riesgo trombótico se puede suspender puntualmente una dosis de dabigatrán y reiniciarlo 12 h después.

 


 

Bibliografía23:

  1. Domènech P, Fontcuberta J, García-Frade LJ, López-Fernández MF, Marco P, Vicente V. Uso del dabigatrán en situaciones especiales. Madrid: Acción Médica. 2009.

El uso de dabigatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 mL/min), por ello, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica1, 17.

En los pacientes con hemorragia activa clínicamente relevante está contraindicado el uso de dabigatrán, como el de cualquier otro anticoagulante. También está contraindicado en la insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia1, 17.

Habrá que considerar las situaciones de alto riesgo de hemorragia, pues también supondrán una contraindicación para el tratamiento anticoagulante: hemorragia intracraneal reciente, neoplasia con alto riesgo de hemorragia, presencia de varices esofágicas, úlcera gástrica activa, aneurismas vasculares mayores del sistema nervioso central, malformaciones arteriovenosas con riesgo de hemorragia, etc1, 17.

Hay que plantear la retirada del tratamiento cuando se sospeche una hemorragia y mientras se esclarece el origen de esta: descenso brusco de la presión arterial, taquicardia, descenso del hematocrito, etc1, 17.

En algunos casos dabigatrán se administrará de forma concomitante con fármacos antiagregantes plaquetarios, por lo que estos pacientes tendrán un riesgo mayor de hemorragia1, 17.

Es fundamental individualizar cada caso sopesando riesgos y beneficios y, en caso de duda, consultar con un especialista en hematología y coagulación1, 17.

 


 

Bibliografía1,17:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.
  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Guía de Prescripción de Pradaxa® (dabigatrán etexilato). 2019.
  • ACV: Accidente cerebrovascular
  • AIT: Accidente isquémico transitorio
  • ClCr: Aclaramiento de creatinina
  • AVK: Antagonistas de la vitamina K
  • ACOD: Anticoagulantes orales de acción directa
  • INR: Cociente internacional normalizado
  • CPRE: Colangiografía retrógrada endoscópica
  • CCP: Concentrado de complejo protrombínico
  • FA: Fibrilación auricular
  • FANV: Fibrilación auricular no valvular
  • HBPM: Heparina de bajo peso molecular
  • SAF: Síndrome antifosfolípido
  • SCA: Síndrome coronario agudo
  • TCE: Tiempo de coagulación de ecarina
  • TP: Tiempo de protrombina
  • TT: Tiempo de trombina
  • TTd: Tiempo de trombina diluido
  • TTPa: Tiempo de tromboplastina parcial activado
  • TEP: Tromboembolia pulmonar
  • TEV: Tromboembolia venosa
  • TVP: Trombosis venosa profunda
Última actualización 28/05/2020