Estudio NINDS⁷: Efecto de alteplasa en el ictus isquémico agudo

National Insititue of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333²⁴:1581-7.

Objetivo principal

• El estudio National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-PA Stroke, tuvo como objetivo evaluar el efecto de la administración por vía intravenosa de alteplasa como activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) en el ictus isquémico agudo.

Diseño y métodos

La investigación se dividió en dos ensayos clínicos independientes aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (parte 1 y 2) con un seguimiento de 3 meses, que se realizaron uno después del otro, con un total de 624 pacientes.

• La Parte 1 (291 pacientes) fue diseñada para evaluar si alteplasa tenía actividad clínica a corto plazo. La variable principal fue la proporción de pacientes que presentaron una rápida mejoría, la cual se definió como la resolución completa del déficit neurológico o una mejora en la puntuación en la escala de ictus de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) en 4 o más puntos, 24 horas después del inicio de los síntomas del ictus.
• En la Parte 2 (333 pacientes), como variable principal, se valoró el beneficio clínico sostenido de alteplasa a los tres meses, mediante la evaluación conjunta de los resultados de 4 escalas validadas (NIHSS, índice de Barthel, escala de Rankin modificada y Glasgow Outcome Scale) que valoran diferentes aspectos de la recuperación del ictus.
• Los resultados de las dos partes se combinaron y estratificaron de acuerdo con el período de tiempo desde el inicio del ictus hasta el inicio del tratamiento.

Resultados

• En la Parte 1, no se registró ninguna diferencia significativa entre los grupos en la variable principal de evaluación: una mejoría de 4 puntos o superior en la escala NIHSS o una recuperación total respecto a los valores basales. Sin embargo, en un análisis post-hoc, se observó un beneficio terapéutico estadísticamente significativo en todos los criterios de valoración en el grupo tratado con alteplasa versus placebo a los 3 meses: escala NIHSS (p = 0,002, índice de Barthel (p = 0,012), escala de Rankin modificada (p < 0,001) y Glasgow Outcome Scale (p = 0,005).
• En la Parte 2 se registró una diferencia estadísticamente significativa en el análisis global de los resultados de las 4 escalas, que confirmó el beneficio clínico a largo plazo para los pacientes tratados con alteplasa. La odds ratio de obtener un resultado favorable en el grupo tratado con alteplasa fue de 1,7 intervalo de confianza al 95%, (IC95%: 1,2 - 2,6); p = 0,008.
• En el análisis conjunto, los pacientes tratados con alteplasa presentaron una probabilidad como mínimo un 30% mayor de sufrir una incapacidad mínima o nula a los 3 meses que los pacientes a quienes se administró placebo.
• La diferencia a favor de alteplasa en términos absolutos osciló entre el 11% y el 13% en función de la escala utilizada; se registró una incapacidad mínima o nula en, como mínimo, un 11% más de los pacientes tratados con alteplasa que de los pacientes tratados con placebo.
• La mejoría funcional y neurológica en las cuatro escalas del ictus fue observada en todos los subgrupos clasificados por edad, clasificación basal del subtipo de ictus, gravedad del ictus y uso de aspirina antes del ictus.
• Se observó un porcentaje similar de resultados favorables en los pacientes 3 meses después del tratamiento con alteplasa administrado entre 0 y 90 minutos y entre 91 y 180 minutos después de la presentación del ictus. A las 24 horas del inicio del ictus, el número de pacientes tratados de 0 a 90 minutos tras la presentación del ictus que habían mejorado 4 puntos o más en la escala NIHSS fue mayor que el de pacientes tratados de 91 a 180 minutos después del ictus. En análisis posteriores del NINDS, se ha demostrado que, después de ajustar los resultados en función de la puntuación basal de la escala NIHSS, el tiempo hasta el inicio del tratamiento se asocia a una respuesta diferente al tratamiento, tanto a las 24 horas como a los 24 meses después del ictus.
• En lo referente a la seguridad del tratamiento, el estudio NINDS no reveló ninguna diferencia significativa en la mortalidad a los 3 meses entre ambos grupos (un 17% frente a un 21%; p=0,3).
• No obstante, el tratamiento con alteplasa aumentó de forma estadísticamente significativa el riesgo de hemorragia sintomática (no de hemorragia asintomática) intracerebral dentro de las 36 horas después de iniciar el tratamiento. Estos pacientes habían sufrido ictus más graves en la situación basal que los demás participantes del estudio.

Conclusiones

El estudio NINDS demostró que:

• En todos los subtipos de ictus, el tratamiento con alteplasa por vía intravenosa dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus isquémico mejoró el desenlace clínico a los 3 meses.
• Este mayor porcentaje de pacientes con mínimo o nulo déficit neurológico 3 meses después del tratamiento con alteplasa no se acompañó de un aumento de la mortalidad en comparación con placebo.
• Los beneficios se mantienen a pesar de que el fármaco aumenta la incidencia de hemorragia intracerebral sintomática, sobre todo en los pacientes con ictus más graves.

DAB1291.12.2019